Genetikk

Dette temaet inneholder mye informasjon av mer teknisk art. For noen vil det være mer aktuelt å velge ut de emnene man er spesielt opptatt av, i stedet for å lese hele kapitlet fra begynnelse til slutt. En del genetiske grunnbegreper forklares først. Deretter beskrives de ulike genetiske variantene av AS. Dette følges opp med en presentasjon av genetiske tester for AS. Anbefalt genetisk testing ved mistanke om AS og genetisk rådgivning drøftes avslutningsvis.

Genetikk er læren om arvestoffet. Oppnøstingen av de ulike genetiske mekanismene som kan føre til Angelmans syndrom er ikke avsluttet, men har allerede tilført genetikken ny kunnskap. Årsaken til Angelmans syndrom skyldes en feil på arvestoffet. En bestemt del av arveanlegget mangler eller fungerer feil. De kjente genetiske mekanismer som kan føre til AS har til felles at de springer ut av en mangel eller en feil på kromosom 15 som er nedarvet fra mor.

Vi vet altså hva som er årsaken til AS, men nøyaktig hvordan syndromet utvikler seg som en konsekvens av den aktuelle genetiske feilen, forstår vi ikke ennå. Selv om det ikke er mulig å se at et barn har AS ved fødselen, er det en medfødt tilstand. AS skyldes ikke noe foreldrene har gjort før eller under svangerskapet.

I dag kan AS klassifiseres i fire varianter avhengig av den underliggende genetiske feilen. Inndelingen har praktiske konsekvenser først og fremst i forhold til vurdering av gjentagelsesrisikoen for den enkelte familie som har fått et barn med AS. Risikoen for at én og samme familie skal få flere barn med AS, er vanligvis svært lav.

Medisinsk genetikk og Angelmans syndrom – et lynkurs

Arvestoff, DNA, kromosomer, gener

DNA (Deoxyribo Nucleic Acid) er betegnelsen på arvestoffet. Mesteparten av vårt DNA har vi felles med alle andre mennesker. I den enkeltes DNA finnes det en unik, overordnet oppskrift eller arbeidstegning for akkurat det mennesket. Den nøyaktige utformingen av DNA varierer forbausende lite fra person til person.

Små variasjoner i DNA fra person til person danner grunnlaget for de arvelige forskjeller vi ser mellom mennesker, for eksempel øyefarge. «DNA-oppskriften» dirigerer både kroppens oppbygging og dens stoffskifte. Stoffskiftet er en felles betegnelse for alle de prosessene som må foregå for å opprettholde liv og vekst.

Alt vev er bygget opp av celler. Menneskets DNA finnes først og fremst i den enkelte celles «kommandosenter» eller cellekjerne, der den er fordelt på 23 kromosompar. Vanligvis dannes parene ved at man arver ett av kromosomene i paret fra moren og ett fra faren. Ved å bruke mikroskop og spesielle laboratorieteknikker, kan man se kromosomene i grove trekk.

Hvert kromosom inneholder et stort antall gener. Til sammen har hvert menneske titusenvis av gener på sine 46 kromosomer. Hvert gen inneholder nok DNA til å kode for et bestemt protein eller en protein-bestanddel (se mer om dette nedenfor). Ett enkelt gen er for lite til å kunne sees i mikroskop.

Genene består i sin tur av blant annet baser. Basene i et gen er ordnet i en bestemt rekkefølge. Denne rekkefølgen er hemmeligheten bak den genetiske koden. Forandringer i basenes rekkefølge kan gi forandringer i genetisk betingete egenskaper. En bestemt baserekkefølge koder for, eller er oppskriften for, dannelsen av et bestemt protein. En annen baserekkefølge koder for et annet protein osv. Proteiner kan ha strukturelle (oppbyggingsmessige) eller funksjonelle (stoffskiftemessige) oppgaver. Det finnes titusener av ulike proteiner hos mennesker.

Hovedbudskapet er som følger: Endringer i DNA, det vil si endringer i ett eller flere gener, kan forårsake endringer i proteinproduksjonen, som igjen kan medføre forandringer i organismens oppbygging og/eller stoffskifte. Større eller mindre forandringer i arvestoffet kan derfor føre til avvik hos den enkelte.

Mutasjon

En mutasjon er en nyoppstått forandring i arvestoffet. Hvis arvestoffet i et befruktet egg inneholder en mutasjon, vil denne forandringen finnes i alle kroppsceller som stammer fra dette egget. Mutasjoner varierer i omfang – fra for eksempel tap eller bytte av en enkelt base til tap av flere nabogener.

En mutasjon som oppstår for første gang, er en «spontan mutasjon» eller en «ny mutasjon». Når en mutasjon først er oppstått, vil den kunne gå i arv til eventuelle barn. En delesjon er en type mutasjon hvor noe genetisk materiale, gjerne flere gener, er gått tapt.

Hos de fleste med AS er forandringen i arvestoffet nyoppstått hos den med AS, det vil si at den oppsto i eggcellen som ble til individet med AS. I sjeldne tilfeller er forandringen nedarvet fra en frisk mor (dette utdypes nedenfor).

Kromosom 15 og genetiske mekanismer ved AS

Hos ca 85–90 prosent av dem som har AS kan det i dag påvises avvik på kromosom 15 når alle tilgjengelige laboratorieprøver tas i bruk. Disse beslektede avvikene har til felles at de fører til forandringer i cellenes proteinproduksjon, som igjen resulterer i de trekkene vi gjenkjenner som AS. Hos de siste prosentene av personer med AS hvor alle genetiske tester er normale, må muligheten for feildiagnose vurderes spesielt nøye.

Her følger kortfattede beskrivelser av de fire genetiske årsakene til AS. (Oversikten er hentet fra Jill Clayton-Smith 2003.)

1. 15 q11–13 delesjon
   Hos om lag 70 prosent av personene som har Angelmans syndrom, mangler en relativt stor bit DNA på kromosom 15, i området som benevnes q11–13. Denne delesjonen er så stor at den inneholder flere gener. Imprintning (på norsk også kalt pregning) Vanligvis får et barn ett kromosom 15 fra mor og ett fra far. Hvis et barn har en 15 q11–13-delesjon, og denne er nedarvet fra mor, får barnet Angelmans syndrom. Hvis den samme delesjonen er nedarvet fra far, får barnet Prader-Willis syndrom (PWS). Mennesker med PWS er også psykisk utviklingshemmet i varierende grad, men PWS og AS er ellers ulike tilstander. PWS og AS illustrerer et relativt nyoppdaget genetisk prinsipp, kalt imprinting (eller pregning). Forenklet sagt er det ikke nok at noen gener arves strukturelt intakt for å fungere. Enkelte gener må også preges eller bearbeides for at de skal fungere normalt. Pregingen foregår under utviklingen av egg eller sædcelle hos henholdsvis mor eller far.
   Under normale omstendigheter er bestemte gener i «AS-området» på kromosom 15 aktive dersom kromosomet er nedarvet fra moren. Et ikke-preget kromosom
   fra mor oppfatter seg selv som om det kom fra far. Hvis det pregede AS-genet fra moren mangler, får barnet AS selv om faren bidrar med et strukturelt sett intakt, men ikke-preget AS-gen. (Dersom situasjonen er omvendt, slik at barnet mangler et preget bidrag fra faren, får barnet Prader-Willis syndrom. Morens
   strukturelt sett normale, men ikke-pregede bidrag av 15 q11–13 området kan ikke kompensere for at barnet ikke har fått den kritiske, pregede DNA-biten av 15  q11–13 området fra faren.)Andre strukturelle forandringer i 15 q11–13 området
   En sjelden gang oppstår komplekse omstokkinger av arvestoffet på kromosomene. En DNA-bit kan ende opp på «feil» kromosom (translokasjon) eller bli snudd «opp ned» innenfor et kromosom (inversjon). Når det skjer en slik omstokking, er det økt risiko for at noe av arvestoffet går tapt. Dersom dette skjer, oppstår det en delesjon. Hos mindre enn én prosent av dem som har Angelmans syndrom, er det en slik omstokking som er årsaken. I disse spesielt sjeldne tilfellene må gjentagelsesrisikoen vurderes  individuelt. Gjentagelsesrisikoen i senere svangerskap vil avhenge av hvorvidt morens kromosomer er normale eller ikke.
2. Uniparental disomi (UPD)
   Omlag to prosent av dem som har AS, har arvet begge sine kromosom 15 fra far. Strukturelt sett er begge kromosomer normale, men personen mangler altså det
   pregede bidraget fra mor.
3. Imprintingsdefekter (ID)
   Det er antatt at et lite område (imprintingssenter) innenfor q11–13 regionen på kromosom 15 styrer preging av andre gener i regionen, blant annet selve AS-genet (UBE3A-genet, se nedenfor). Denne gruppen kan igjen deles i tre:
   – Imprintingsdefekt i imprintingsgssenteret (2 prosent)
   – Imprintingsdefekt uten imprintingssentermutasjon (2 prosent)
   – Mosaikk-imprintingsdefekt
   Imprintingssentermutasjoner kan arves fra en mor som selv ikke har AS. Gjentagelsesrisikoen må ved slike tilfeller vurderes spesielt for hver enkelt familie.
4. UBE3A-mutasjon
   Selve AS-genet ligger i 15 q11–13 regionen og har fått navnet UBE3A. Det er uklart hvor ofte AS skyldes en mutasjon i dette genet. Kanskje dreier det seg om mellom fem og ti prosent av tilfellene. Gjentagelsesrisikoen må også her vurderes individuelt for den enkelte familie.

Felles for disse fire genetiske variantene av Angelman syndrom
De fire mekanismene beskrevet så langt har til felles at de resulterer i en situasjon hvor AS-genet enten mangler eller fungerer unormalt. AS-genet er involvert i den såkalte «ubiquitin degraderingsprosessen» hvor gamle proteiner brytes ned i cellene. Hvordan AS genet utspiller sin rolle i den normale nedbrytning av proteiner under hjernens utvikling er foreløpig ikke helt klarlagt.

«Alle genetiske tester er normale»

Omlag 12–15 prosent av dem som har diagnosen AS har normale genetiske tester (på fagspråk kalles dette negative tester). Andre tilstander kan minne mye om AS, og negative testresultater fordrer at diagnosen vurderes nøye i henhold til de vedtatte diagnostiske kriteriene for AS. Videre kan gjentagelsesrisikoen være høy i denne gruppen, og den må vurderes særskilt for den enkelte familie.

Medisinske og utviklingsmessige konsekvenser for de ulike undertypene

I løpet av de siste årene er det utført undersøkelser som viser at AS kommer til utrykk (fenotype) på forskjellige måter etter hvilken genetisk type (genotype) de representerer. Resultatene i dette avsnittet er i hovedsak hentet fra en undersøkelse (Lossie et al 2001) som representerer 104 pasienter. Annen forskning har vist sammenfallende funn.

De fleste undersøkelser viser at pasienter med kromosom 15-delesjoner generelt er mest påvirket. I denne gruppen befinner seg de som fremviser mest forsinket motorisk og språklig utvikling, de med høyeste frekvens av epilepsi, flest med mikrocefali (lite hodeomkrets) samt de med den mest uttalte pigmentmangelen i huden. I denne gruppen er det oftest et normalt forhold mellom vekt og høyde.

Personer med imprintingsdefekt (ID) og uniparental disomi (UPD) fungerer bedre enn delesjonsgruppen, men har tendens til å utvikle overvekt. De har lavere forekomst av krampeanfall og mikrocefali og færre har pigmentmangel. Halvparten av disse har mer enn tre ord i sitt vokabular og oppfatter enkle beskjeder.

Det er beskrevet barn med UPD med mosaikk for non-deletion av imprintningsdefekten (utgjør 20 prosent av ID-gruppen) med et ordforråd på 50–60 ord og tale i korte setninger (Nazilican et al 2004).

De med UBE3A-mutasjon er i en mellomposisjon, har hyppig forekomst av krampe og mikrocefali samt fravær av språk på linje med delesjoner, men fungerer bedre
motorisk og har bedre kommunikative evner enn delesjonsgruppen. De ligner i utviklingen på de med ID og UPD hva gjelder motorisk utvikling, pigmentering, forståelse av enkel tale og pigmentering og har også en tendens til overvekt i tidlig barnealder.

Gruppen uten kjent årsak med normale genetiske tester er statistisk sett lik mest lik delesjonsgruppen. De har normal vekt- og høydedistribusjon, de har ofte mikrocefali, fravær av tale, tidlig debut av kramper og dårlig utviklet pigmentering. Et par forhold skiller seg fra delesjonsgruppen: De begynner å gå om lag to år tidligere enn dem og har mindre tendens til epilepsi.

Genetiske tester ved mistanke om Angelmans syndrom

Alle tester som beskrives nedenfor kan gjøres i blodprøver. Karyotype eller «vanlig kromosomundersøkelse». Fra en blodprøve kan det lages en framstilling av en persons kromosomer. Dersom det er mistanke om AS, bør det gjøres en slik karyotype for å utelukke spesielle kromosomfeil (for eksempel translokasjon, det vil si omstokking av arvestoffet på kromosomene). En karyotype-undersøkelse er relativ grov, og selv store delesjoner kan foreligge uten at de kan synliggjøres ved hjelp av denne teknikken alene. Selve utførelsen av undersøkelsen tar rundt en uke i laboratoriet, men ettersom analysen av svarene er komplisert, kan det ta noe lenger tid før man får svar.

FISH-undersøkelse
FISH er en forkortelse for «flourescent in situ hybridization». Ved denne teknikken tilsettes kromosomene selvlysende markører som binder seg til deler av 15 q 11–13 regionen. Dersom det foreligger en delesjon (mangel), får ikke markørene noe å binde seg til. Det finnes mange ulike FISHanalyser. FISH-analyse for Angelmans syndrom må rekvireres spesifikt. Utførelsestiden i laboratoriet er cirka en uke.

DNA-metyleringstest for AS
Metylgrupper er kjemiske stoffer bestående av karbon og hydrogen. Ved metyleringstesten tilsettes DNA-biter fra 15 q11–13 regionens metylgrupper. Normalt bindes metylgruppene til DNA-bitene etter bestemte mønstre avhengig av hvorvidt DNA-bitene stammer fra mor eller fra far. Når 15 q11–13 DNA enten mangler (ved delesjon), kommer bare fra far (uniparental disomi/UPD) eller ikke foreligger i preget tilstand (imprinting senter mutasjon), blir metyleringsmønstrene unormale. Testen gir derfor unormalt (på fagspråk positivt) resultat hos dem med delesjon, UPD og imprinting center mutasjon. Utførelsen av testen tar to–tre dager i laboratoriet, men ettersom laboratoriet vanligvis samler opp og behandler flere prøver om gangen, kan det ofte ta noen uker å få svaret.

UBE3A-mutasjon-analyse
Hos et mindretall av dem med AS som er «trippel negative», det vil si personer som har normal karyotype, normal FISHundersøkelse og normale metyleringsmønstre, har forskere klart å finne en mutasjon i selve UBE3A-genet.

Anbefalt testing ved mistanke om Angelmans syndrom

Flere faktorer kan påvirke hvordan man bør nærme seg genetisk testing når det foreligger mistanke om AS. Fremgangsmåten påvirkes blant annet av sannsynligheten av diagnosen og tilgjengeligheten av de ulike testene. Målet er å etablere et best mulig grunnlag for å gi korrekt veiledning, spesielt med henblikk på gjentagelsesrisiko. Ved mistanke om AS tas det som regel blodprøve til karyotype, metylerings og FISH-undersøkelse. Avhengig av resultatene, vil man eventuelt gå videre og undersøke morens karyotype. Hvilken genetisk variant av AS en person har, har konsekvenser for gjentagelsesrisikoen. Den kan være spesielt høy i familier hvor det ikke foreligger en 15 q11–13 delesjon eller uniparental disomi. Genetisk veiledning må da gis av eller i samarbeid med eksperter i medisinsk genetikk. I Norge er det avdelinger for medisinsk genetikk ved Universitetene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø.

Vil du dele dette med noen andre?