22q11.2 delesjonssyndrom kan innebære et bredt spekter fra milde symptomer til alvorlige medisinske tilstander. Det kan være hyppige infeksjoner, forstyrrelser i gane-, svelg- og munnmotorikk samt hjertefeil, leppe-/ganespalte og misdannelser i nyrer/urinveier. Den motoriske utviklingen og tale- og språkutviklingen er ofte forsinket. Kognitive funksjoner kan være påvirket.

Historikk

Diagnosen ble beskrevet av barnelegen Angelo DiGeorge i 1968 og omfattet da immunsvikt og medfødt kalsiummangel pga manglende biskjoldkjertler (1). Etter hvert fant man at noen med DiGeorges syndrom også hadde hjertefeil. På slutten av 1970-tallet ble det klart at ufullstendig lukningen mellom ganen og nesen samt noen felles ansiktstrekk, også kunne være en del av syndromet. Da oppsto navnet velo- (av velum som betyr ganeseil), cardio- (som har med hjertet å gjøre), facialt – (som har med ansiktet å gjøre) syndrom, forkortet VCFS (2).

Dette beskrivende navnet er innarbeidet i bruk og har vært det fra før den genetiske årsaken ble kjent. I løpet av 1980-tallet kartla genetikere et område på kromosom 22 som mangler hos mer enn 90 % av personer som har varianter av dette symptombildet. Navnet 22q11.2 delesjonssyndrom refererer til den underliggende gentiske årsaken.

Forekomst

Man antar at forekomsten av 22q11.2 delesjonssyndrom er om lag 1 per 4000 levende fødte barn. Det vil i så fall tilsvarer at det fødes om lag 15 barn med diagnosen hvert år i Norge. Siden symptomene viser så stor variasjon, kan dette tallet være høyere (3). Det finnes ingen nasjonal registering i Norge. Pr. 2020 kjenner Frambu til flere enn 200 som har diagnosen.

Årsak

Syndromet skyldes at et lite område på det ene kromosomet i par 22, har blitt borte  (delesjon). Dette har skjedd under den kompliserte celledelingen som fører fram til dannelsen av eggcellen eller sædcellen. Delesjonen oppstår i et område på den lange armen kalt q på kromosom 22 i region 1, bånd 1.2, derav navnet 22q11.2 delesjonssyndrom. Siden området som mangler er så lite at det ikke oppdages ved vanlig kromosomanalyse, kan det også kalles et mikrodelesjonssyndrom. Delesjonen oppstår i et område som er spesielt sårbart for slike brudd, og diagnosen er antatt å være det vanligste mikrodelesjonssyndromet. Det området som er borte, inneholder mellom 20 og 40 arveanlegg (gener). Genene i området er kjente, men man kjenner ikke til alle enkeltgenenes betydning for symptombildet. Enkelte av genene er kritiske for den tidlige utviklingen i fosterlivet, særlig TBX1-genet som man vet er involvert i utvikling av hjerte/karsystemet, brisselen (thymus) og biskjoldkjertlene. Om lag 85 % av de som har diagnosen, mangler ca 40 gener. I sjeldnere tilfeller er det færre gener som er borte. Forandringer i kun TBX1-genet (mutasjoner), kan gi et symptombilde som ligner 22q11.2 delesjonssyndrom.

Det finnes andre genetiske forandringer i området 22q11.2 som ikke må forveksles med 22q11.2 delesjonssyndrom. Hva som er den korrekte diagnosen for den enkelte vil framgå av svaret fra genetisk avdeling.

Arvelighet

Hos omlag 90 % av de som har den typiske delesjonen, er den nyoppstått. Den er nedarvet fra en av foreldrene hos ca 10 %. Det er vanligere at atypiske delesjoner er nedarvet. Arvegangen er dominant. Det innebærer at hvis en av foreldrene har delesjonene, er det 50 % sannsynlighet for hvert svangerskap at den overføres til barnet. 22q11.2 delesjonssyndrom kan artes seg svært forskjellig også innen samme familie. Noen ganger får en forelder påvist delesjonen først i forbindelse med utredning av barnet. Foreldre som har fått et barn med 22q11.2 delesjonssyndrom bør henvises til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.

Diagnostikk

Det er flere andre diagnoser som kan forveksles med 22q11.2 delesjonssyndrom. Når man først har mistenkt diagnosen, bør den bekreftes med en DNA-test. Riktig genetisk diagnose er viktig for videre utredning og oppfølging. Rekvisjoner og mer informasjon finner man her genetikkportalen.

Klinisk bilde

Personer med 22q11.2 delesjonssyndrom kan ha noen fellestrekk når det gjelder nese og ansiktsform. Mandelformede øyne og litt sammenklemt brusk i ytre øre (i helix) er også typisk. De vanligste symptomene som fører til mistanke om diagnosen, vil variere med alder. De yngste barna kan få stilt diagnosen på grunn av medfødte hjertefeil, mens eldre barn og unge kan få diagnosen ved utredning av lærevansker. Forsinket utvikling og lærevansker er vanlig, les mer under menypunkt Pedagogiske aspekter. Noen voksne får diagnosen når de behandles for psykisk sykdom eller ved utredning av kalsiummangel. I denne teksten presenteres de mest typiske organsystemer og funksjoner som rammes.

Biskjoldkjertelsvikt med kalsiummangel

Biskjoldbrukskjertlene (parathyroideakjertlene) ligger i, eller i samme område som brisselen og produserer hormonet PTH. Det regulerer kalsiumbalansen i kroppen sammen med vitamin D. Manglende eller lite utviklede biskjoldkjertler ved 22q11.2 delesjonssyndrom, kan føre til lite PTH og derav kalsiumangel. Det kan arte seg som irritabilitet, skjelvinger eller kramper. Det er hyppigst hos nyfødte og spedbarn. Tendens til lavt kalsium kan også forekommer senere i visse situasjoner. Det kan være i puberteten, i forbindelse med ekstra påkjenninger som operasjoner, fødsler eller ved uttørring pga diare eller oppkast. Symptomer på kalsiummangel etter spedbarnsalder kan være smerter, stivhet og kramper i musklene. Kalsiummangel kan også utløse generelle krampeanfall. Kronisk kalsiummangel gir mindre tydelige symptomer enn når det utvikles raskt. Det kan derfor lett bli oversett. Kronisk kalsiummangel kan også gi benskjørhet. Ved samtidig nyresvikt

Det er eksempler på at syndromdiagnosen har blitt stilt først i voksen alder pga kalsiummangel. Ved utredning bør både kalsium, fosfat, PTH og vitamin D-status måles. Sjekk om det samtidig foreligger nyremisdannelser. Ved lavt kalsium må det behandles i henhold til vanlige retningslinjer for hhv. barn og voksne. Se Helsebiblioteket.no.pediatriveiledere  og Nasjonal Veileder i Endokrinologi.

Hjertefeil

Det er ofte medfødte, typiske hjertefeil som fører fram til diagnosen hos de yngste barna. Medfødte hjertefeil forekommer hos 64 % og hovedsakelig i området hvor blodet går ut fra hjertet til lungekretsløpet og hovedpulsåren. Noen har hull mellom hjertekamrene (VSD) eller mellom forkamrene (ASD). Alvorlighetsgraden varierer, men mange må opereres allerede i nyfødtperioden eller spedbarnsalder. Les mer om medfødte hjertefeil på sidene til Foreningen for hjertesyke barn.

Immunsystemet

De fleste har en mild påvirkning av immunsystemet, som har sammenheng med utviklingen av brisselen (thymus). Brisselen ligger øverst i brystkassen og har som oppgave å drive «utdanning» av immunceller. Brisselen er viktig i forsvaret mot bakerier og virus utenfra. Den er også viktig for at immunsystemet skal etablere toleranse mot kroppens eget vev, og dermed forhindre autoimmune sykdommer. Ved 22q11.2 delesjonssyndrom kan den være underutviklet eller i sjeldne tilfeller mangle helt. Det er T(thymus)-cellene som kan være få eller ha nedsatt aktivitet.  Totalt manglende brissel vil gi kritisk immunsvikt hos en nyfødt. Det er heldigvis sjelden ved 22q11.2 delesjonssyndrom. Vanligere er at T-cellefunksjonen tar seg opp i løpet av de første leveårene og at immunforsvaret bedres. Primær immunsvikt ved syndromet er omtalt i Helsebiblioteket.no Pediatriveiledere 3.16 Primær immunsvikt.

Autoimmune sykdommer

Det er økt forekomst av autoimmunitet og særlig mot ulike typer blodceller. Andre autoimmune sykdommer som barneleddgikt, skjoldkjertelsykdom (høyt eller lavt stoffskifte) og cøliaki er også hyppigere enn i generell befolkning.

Ganeseilsproblemer

Ganeseilet, som også kalles den bløte gane, består av bindevev og muskel. Det går fra det harde taket i ganen og bakover mot svelget. Drøvelen er en forlengelse av ganeseilets bakre rand. Vanlig funksjon er at ganeseilet løfter seg og lukker åpningen baktil i svelget opp mot nesa, når man svelger. Ved 22q11.2 delesjonssyndrom kan man ha en spalte, en kort gane eller slapp muskulatur i gane/svelg som vanskeliggjør denne lukningen. Hvis man har spalte i den harde ganen, kan den enten være skjult (dvs ikke synlig fordi den er dekket av slimhinne) eller åpen (synlig fordi slimhinnen over også er spaltet). Noen ganger er en splittet drøvel det eneste synlige tegn på at ganeseilsfunksjonen kan være påvirket. Åpen ganespalte eller både leppe- og ganespalte er sjelden.

Konsekvensene av ganeseilsproblemer hos spedbarn kan være sugeproblemer og at melken kan komme opp i nesen. Hos større barn kan det gi nasal og utydelig tale og økt risiko for ørebetennelser. Omtrent en tredjedel av de som har 22q11.2 delesjonssyndrom har antakelig ikke påvirkning av ganen.

Mage/tarmsystemet

Spisevansker er vanlig – også hos barn som ikke har hjertefeil eller ganespalte. Ved spisevansker må man utredes for å finne årsaken. Noen barn kan trenge å få mat gjennom sonde i nesen eller via gastrostomi i perioder. Les mer under Frambus temasider om Ernæring Hvis barnet har hyppige luftveisinfeksjoner, må man undersøke om årsaken kan være at mageinnhold kommer over i luftveiene når det spiser eller hoster.

Medfødte misdannelser i ulike deler av mave-tarmsystemet kan forekomme. Det kan være trange områder, brokk eller feil i rotasjon av tarm. Kronisk forstoppelse er vanlig.

Vekst

Avflatning i kurver for både lengde og vekt er vanlig i første leveår. De flest innhenter dette slik at voksen høyde for personer med diagnosen på gruppenivå, er i nedre område sammenlignet med befolkningen ellers. Det er laget egne vekstkurver for 22q11.2 delesjonssyndrom, men for oppfølging av det enkelte barn vil det være like greit å bruke standard vekstkurver. Man må følge med på årlig tilvekst og se hvordan vekten øker i forhold til lengdeveksten. Ved avvik må det utredes på vanlig måte, i tilfelle årsaken kan være en underliggende sykdom som kan behandles.

Muskel/skjelett

Nedsatt muskelspenning (hypotoni), overbevegelige ledd og muskel/skjelettplager er vanlig. Les mer under menypunkt Fysioterapi. Diagnosen kan medføre mange ulike forandringer og misdannelser i skjelettet. Skjev rygg (skoliose), forandringer i ribben, ryggvirvler og klumpfot forekommer. Forandringer i overgangen bakhode/nakkevirvler er hyppig, men det er ikke vanlig at det fører til akutt skade pga avklemming av nerver. Man bør likevel være oppmerksom på risikoen hos de som skal i narkose (4).

Urinveier og kjønnsorganer

Ulike forandringer i nyrene og urinveiene forekommer.  Nyrene anbefales derfor undersøkt hos de som får diagnosen. Gutter kan ha ufullstendig utvikling av urinrøret (hypospadi) og testiklene er alltid ikke på plass i pungen.

Epilepsi

Det er høyere forekomst av epilepsi enn i befolkningen ellers. Det er viktig å utelukke at anfall skyldes lavt kalsiumnivå i blodet.

Psykiske sykdom

Diagnosen medfører økt risiko for autismespektervansker, schizofreni og andre psykiske sykdommer. Les mer under menypunkt Psykisk helse.

Syn

Forandringer som kan påvirke synet er vanlig og kan forekomme i alle øyets avsnitt og dets funksjon. Grundig øyeundersøkelse anbefales derfor hos de hos får stilt diagnosen.

Hørsel

Nedsatt hørsel er relativt vanlig og kan ha betydning for språkutviklingen. Det kan skyldes både nedsatt funksjon i det indre øret og nervebaner (sensorisk/nevrogent hørselstap) og forhold i øregangene og mellomøret. Det siste kalles mekanisk hørselstap. Oppfølging for å forebygge ørebetennelser og økende hørselstap er viktig.

Tannhelse

Gode tannhelsevaner bør etableres tidlig. Emaljeforandringer er vanlige og da særlig nedsatt mineralisering. I en norske studie fant man ikke direkte sammenheng mellom biskjoldbrukskjertesvikt/kalsiummangel og emaljeforandringer (5). Emaljeforandringer kan innebære økt behov for forebyggende tannpleie/behandling. Sure oppstøt (refluks) fra spiserøret kan også tære på tennene.

Behandling og oppfølging

22q11.2 delesjonssyndrom en medfødt tilstand som man vil ha hele livet. Siden det kliniske bildet viser så stor variasjon, så vil behandling og oppfølging være individuell. For barn er vanlig oppfølging på helsestasjonen viktig, selv om barnet i perioder har tett oppfølging hos ulike sykehusspesialister. Tverrfaglig tilnærming kan være nødvendig. Les mer under de ulike menypunktene på denne nettsiden. Utredning og oppfølging i habiliteringstjenesten vil være aktuelt for mange.

Det er utarbeidet en norsk Veileder for oppfølging ved velocardiofacialt syndrom (2011).

Det finnes også internasjonale retningslinjer for oppfølging (4,6).

Viktig å vite

Alle som får påvist 22q11.2 delesjonssyndrom skal få undersøkt hjertet. Oppfølgingen vil avhenge av om man finner noe galt.

Ved visse hjertefeil er forebyggende antibiotikabehandling anbefalt før tannbehandling og ved kirurgiske inngrep. Ta kontakt med lege ved tvil. Helsebiblioteket.no/pediatriveiledere.

Ved immunsvikt er hovedregelen at man ikke skal ta såkalte levende vaksiner. Hva som gjelder for den enkelte med 22q11.2 delesjonssyndrom, må avklares med lege i hvert tilfelle. Les mer om vaksiner her: Helsebiblioteket.no/pediatriveiledere.

Det fins egne anbefalinger for forholdsregler ved narkose (7).

Det er etablert et Referansesenter for DiGeorge syndrom ved Oslo Universitetssykehus som forsker på immunsvikt ved diagnosen.

 

Video hvor psykologspesialist Krister W Fjermestad forklarer de vanligste symptomene ved VCFS.

 

Referanse

  1. DiGeorge, AM. Congenital absence of the thymus and its immunologic consequences: concurrence with congenital hypoparathyroidism. (Original Article Series, vol. IV:116-21)in: Birth defects: immunologic deficiency diseases in man. 4. National Foundation–March of DimesWhite Plains (NY)1968116
  2. Shprintzen RJ, Goldberg RB, Lewin ML et al. A new syndrome involving cleft palate, cardiac anomalies, typical facies, and learning disabilities: velo-cardio-facial syndrome. Cleft Palate Journal 1978;15(1):56-62
  3. Grati AM, Gomes DM, Ferreira JCPB et al. Prevalence of recurrent pathogenic microdeletions and microduplications in over 9500 pregnancies. Prenatal Diagnosis 2015;34(8):801-809 https://doi.org/10.1002/pd.4613
  4. Habel, A., Herriot, R., Kumararatne, D. et al. Towards a safety net for management of 22q11.2 deletion syndrome: guidelines for our times. Eur J Pediatr 2014;173: 757–765 (2014). https://doi.org/10.1007/s00431-013-2240-z
  5. Nordgarden H, Lima K, Skogedal N et al. Dental developmental disturbances in 50 individuals with the 22q11.2 deletion syndrome; relation to medical conditions? Acta Odontologica Scandinavica 2012; 70:3, 194-201, DOI: 10.3109/00016357.2011.629624
  6. Fung, W., Butcher, N., Costain, G. et al. Practical guidelines for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genetics in Medicine 2015; 17599–609. https://doi.org/10.1038/gim.2014.175
  7. Anaesthesia recommendations for patients suffering from 22q11.2 deletion syndrome. Orphananesthesia.eu

Der ikke annen referanse er oppgitt, bygger denne teksten på artikkelen:
GeneReviews. 22q11.2 Deletion Syndrom. Oppdatert 27.februar 2020.

(Beskrivelsen er faglig oppdatert 10.05.2020)

Vil du dele dette med noen andre?