Beskrivelse av mukolipidose II

Beskrivelse av mukolipidose II

Synonymer: I-Cell Disease, Inclusion Cell Disease, ML II, Mucolipidosis II Alpha/Beta (ML II Alpha/Beta)

Mukolipidose II er en alvorlig fremadskridende arvelig sykdom som starter før fødsel. Sykdomsforløpet er raskt, og mange organsystem i kroppen rammes. I hovedsak er skjelettet påvirket, med kortvoksthet og feilstillinger. Hjertet påvirkes med avleiringer i mitralklaffer. Hud og slimhinner blir fortykket. Trange luftveier, sammen med seigt sekret og en liten stiv brystkasse, gjør pusting vanskelig. Forstørret lever og milt gir trange forhold i bukhulen og lite rom for magesekk. Sykdommen har en kortere forventet livslengde.

ML II er en lysosomal avleiringssykdom. Dette innebærer uønsket avleiring av nedbrytningsprodukter i cellenes nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Hver for seg er de lysosomale avleiringssykdommene svært sjeldne, men samlet sett er de mindre sjeldne, da ca. 1 av 7000 nyfødte har en slik sykdom.

Forekomst
Forekomst av mukolipidose type II er uviss, men det er cirka ett sykdomstilfelle pr. 100 – 400 000 innbyggere. I Norge har vi kjent til svært få tilfeller. ML II forekommer forholdsvis hyppig i visse regioner i Quebec i Canada (1). Det vil si at det kan gå mange år før det fødes et barn med denne tilstanden, og i Norge har vi kjent til svært få personer som har ML II.

Årsak
ML II skyldes arvelige forandringer (mutasjoner) i genet GNPTAB (1). Mutasjonen forårsaker feil i produksjonen av et protein (et enzym) som kalles UDP-N-acetylglucosamin: lysosomalt enzym N-acetylglycosaminyl-I-fosfotransferase (GNPTAB). Funksjonen til dette proteinet er å merke andre nylagede proteiner slik at de kommer til lysosomene der de skal virke i cellen. Feil i GNPTAB fører derfor til svikt i transporten av andre enzymer, som er nødvendige for nedbrytningen av mukolipider (“slim-fettstoffer”), inn i lysosomene (4). Mangelfull nedbrytning fører til at mukolipidene hoper seg opp og avleires i lysosomene, især i bindevevsceller. En årsak til at sykdommen påvirker skjelettet, er at skjelettet i stor grad er utviklet fra bindevev.

ML II ble første gang beskrevet i 1960-årene. I 1970-årene fant man at ML II og ML III var uttrykk for samme biokjemiske forstyrrelse, men med forskjellig alvorlighetsgrad.

Arvelighet
ML II følger autosomal recessiv (vikende) arvegang. En person har normalt to av hvert gen (arveanlegg); ett fra mor og ett fra far. Ved autosomal recessiv arvegang vil en person med en sykdomsgivende forandring (mutasjon) i ett av de to genene ikke bli syk. Bare personer som har mutasjon både i genet fra mor og i genet fra far får sykdommen. Foreldrene er vanligvis friske arvebærere av ett gen med mutasjon og ett gen uten mutasjon. Dette innebærer at det for hvert av søsknene til et barn med mukolipidose i utgangspunktet er 25% sannsynlighet for å få sykdommen. Sykehuslegen eller fastlegen bør tilby foreldre til barn med mukolipidose henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.

Symptomer, komplikasjoner og forløp
ML II starter allerede intrauterint (inne i livmoren), ofte med hydrops føtalis (væskeansamlinger i fosterets organer). Nyfødte med ML II er gjerne små med nedsatt muskelspenning (hypotoni) og svakt skrik og noe avvikende ansiktstrekk. Gjenkjennbare skjelettforandringer  sees ofte fra fødsel av på røntgenbilder (dysostosis multiplex congenita). Deformiteter i brystkasse og ekstremiteter. Skallebena kan vokse for tidlig sammen (prematur synostose), slik at hodet ikke vokser som forventet de første leveårene (mikrocephali). Høydeveksten er alvorlig hemmet, og barna vokser ikke nevneverdig etter 3 års alder. Forventet slutthøyde er som regel mindre enn 90 cm. Barna vil ofte utvikle for stor krumming (gibbus) i midtre del av ryggraden. Brystkassen har en tendens til fuglebrystfasong. De øverste nakkevirvlene kan være noe mangelfullt utviklet og med økt glidningstendens. Generelt er leddene ofte lite bevegelige (“stive”). Hofteleddene kan være grunne (dysplasi), av og til ute av ledd, og knærne kan ha kalvbensstilling (genu valgus). Skuldrene, hendene og fingrene kan stivne til i bøyestilling (fleksjonskontraktur), noe som vanskeliggjør daglige gjøremål.

ML II påvirker barnets utseende på flere måter. Halsen virker kort. Kinnene kan være fremtredende og røde, neseroten lav og nesen oppstopper. Øyehulene kan være grunne, slik at øynene står noe frem. Selv om hornhinnen kan bli noe uklar, er synet sjelden hemmet. Øyebrynene er fremtredende og møtes ofte i midtlinjen. Munnen kan virke relativt stor med påfallende tykt tannkjøtt. Tannfrembrudd kommer sent. Tennene virker små med relativt store mellomrom og svak emaljestruktur. Magen virker ofte stor med fremstående bukvegg, fordi det blir dårlig plass til de indre organer og selve bukveggen er noe svak. Dette kan resultere i brokk, enten nedenfor navlen eller i lysken. Huden som er tynn ved fødsel, har tendens til å bli noe fortykket og mindre elastisk enn vanlig. Økt hårvekst på kroppen.

Graden av påvirkning av læreevne og kognitive funksjoner varierer. Bare noen barn med ML II lærer seg å snakke, synge, få begrep om tall etc. Det er viktig å vite at forståelsen som regel er betydelig bedre enn uttrykksevnen. Spisevansker oppstår ofte tidlig ved ML II. Stor lever og milt gir trange plassforhold. Det kan bli aktuelt med ernæring gjennom en sonde direkte til magesekken (PEG). Noen barn med ML II kan leve til de kommer opp mot tenårene, men livslengden vil oftest være kort og medføde død i tidlig barnealder, som regel på grunn av alvorlig lungeinfeksjon eller hjertesvikt.

Både ved ML II og ML III vil avleiringer kunne komme til å påvirke hjerteklaffenes eller selve hjertemuskelens (kardiomyopati) funksjon. Dette kan påvises ved ultralydundersøkelser (ekko doppler), som utføres av spesialister. Lungene kan også bli mindre elastiske enn vanlig på grunn av avleiringer, noe som sammen med en stiv brystkasse og økt slimdannelse disponerer for infeksjoner og hemmer pusten. Mye slim kan bidra til dårlig pustefunksjon og urolig nattesøvn. Hørselen er ofte redusert, både pga hyppige mellomørebetennelser, tetthet i luftveiene og feilutvikling i de små øreknoklene. Også hørselsnerven kan være rammet, slik at det oppstår et kombinert lednings- (konduktivt) og nevrologisk (nevrogent) hørselstap.

Diagnostikk
Selve utseendet og funn ved skjelettrøntgen gir mistanke om diagnosen. Laboratoriediagnostikk påviser økt aktivitet av flere enzymer av typen sure hydrolaser (beta-D-hexosaminidase, beta-D-glucuronidase, beta-D-galactosidase, alfa-L-fucosidase og arylsulfatase A) i blodplasma. Mangel på enzymet GNPTAB inne i celler kan påvises i fibroblaster som er dyrket opp fra hudprøve (ikke i hvite blodceller) og kan bekrefte diagnosen mukolipidose. Diagnosen bekreftes gjerne ved DNA-undersøkelse med sekvensering samt analyse for større genetiske utfall (delesjoner) eller tillegg (duplikasjoner) i genet GNPTAB. Genetisk prenatal diagnostikk kan utføres pålitelig ved DNA-test, men dette forutsetter at familiens to sykdomsgivende mutasjoner er kjent på forhånd. ML II og ML III kan bare skilles fra hverandre ved å observere sykdomsutviklingen og ved kliniske kriterier, selv om det finnes visse typer mutasjoner som er vanligere ved ML III enn ved ML II. Noen pasienter har sykdomsbilder som utgjør en mellomting mellom de to typene.

Medisinsk oppfølging og behandling
Det finnes så langt ingen helbredende behandling for mukolipidose type II. Transplantasjon av stamceller (benmargstransplantasjon) har vært utført hos noen småbarn med ML II, men resultatene av de første behandlingsforsøkene har ikke vært tilfredsstilllende (1).
Sykdomens alvorlighetsgrad nødvendiggjør tett oppfølging. Mange organspesialister er involvert. Det behøves utredning av skjelettavvik, nakkestabilitet, hjerte, lunger og sanseorganer (syn og hørsel) ved diagnosetidspunkt, og deretter oppfølging (1, 2). Ernæringshjelp, pedagogisk stimulering og motorisk trening er andre viktige deler av en helhetlig oppfølging.

En slik omfattende oppfølging koordineres ofte best i barnehabiliteringstjenesten i samarbeid med en ansvarsgruppe lokalt ledet av en koordinator. Bruk av en beredskapsplan ved akutte hendelser og direkte tilgang til sykehus er erfaringsmessig verdifullt.

Narkose (generell anestesi) er en spesiell utfordring på grunn av pasientens korte hals og trange luftveier med fortykket og stivt bindevev. En barneanstesiolog eller annen erfaren narkoselege med kjennskap til diagnosen bør konsulteres ved behov for narkose.

Kilder

1. Leroy JG, Cathey S, Friez MJ. Mucolipidosis III Alpha/Beta. GeneReviews www.ncbi.nlm.nih.gov 21.01.2010

2. ISMRD The international advocate for glycoprotein storage diseases www.mannosidosis.org/mucolipidosisIII.htm

3. Kornfeld S, Sly WS. Chapter 138: I-cell disease and pseudo-Hurler polydystrophy: Disorders of lysosomal enzyme phosphorylation and localization. In: The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease www.ommbid.com/ 29.01.2010

4. Spranger JW, Brill PW, Poznanski A (2002) Bone dysplasias: Atlas of genetic disorders of skeletal development 2 ed Oxford University Press New York pp 259-9.

5. Leroy JG (2007) Oligosaccharidoses, disorders allied to the oligosaccharides. In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR (eds) Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics 5th ed. Churchill Livingstone Elseveier Philadelphia pp 2413-48.

Andre gode nettsider
MPS Society UK
http://mpssociety.org/wp-content/uploads/2011/07/ML_II_and_III_Booklet.pdf
GeneReviews: Gives good descriptions of genetic diseases. Information is comprehensive, and access is free to all users.
Genetic Home Reference: An excellent description of Mucolipidosis II alpha/beta
GeneTests: List of laboratories testing for Mucolipidosis II.
Clinical Trials: Registry of federally and privately supported clinical trials conducted in the United States and around the world. This site gives information about each trial’s purpose, who may participate, and the location.
OMIM: Technical information about the genetics of Mucolipidosis II. OMIM is a site developed for scientists and medical specialists and contains both general and highly technical information. Access to this site is free.

Teksten er oppdatert november 2015

Vil du dele dette med noen andre?