Medisinsk beskrivelse av kreatinmangeltilstander
Kreatinmangeltilstander er medfødte og arvelige metabolske tilstander. Det finnes tre ulike tilstander som har til felles at de fører til kreatinmangel i hjernen. De gir varierende grad av utviklingshemming og muskelsymptomer. Språkvansker, atferdsutfordringer og krampeanfall er også vanlig.
Man skiller mellom tre ulike kreatinmangeltilstander:
- Kreatintransporterdefekt – CRTR-mangel
- Guanidinoacetat-metyltransferase(GAMT)-mangel
- L-arginin:glycin-amidinotransferase(AGAT)-mangel
Forekomst
CRTR-mangel er den hyppigst forekommende kreatinmangeltilstanden. Man regner med en forekomst på 1 pr 100 000 har denne og diagnosen er antakeligvis betydelig underdiagnostisert. Man regner at 1-2% av tilfellene med X-bundet utviklingshemning skyldes denne underliggende tilstanden (1).
Omkring 130 tilfeller av GAMT-mangel er diagnostisert på verdensbasis og ulike forekomststudier presenterer tall mellom 1 per 2,6 millioner til 1 per 250 000.
Forekomsten av AGAT-mangel er ukjent, men arvebærerfrekvensen er beregnet til ca 0,077%.
Årsak
Kreatin er nødvendig for å lagre og bruke energi på riktig måte. Mangel på kreatin rammer særlig organer som er avhengig av stor energitilførsel, som hjernen og musklene.
Mutasjon i AGAT-genet forårsaker mangel på enzymet L-arginin:glycin amidinotransferase (AGAT). Enzymet er nødvendig i det første av to trinn for å danne kreatin. Mutasjon i GAMT-genet forårsaker mangel på enzymet guanidinoacetat metyltransferase (GAMT). Enzymet er nødvendig i dannelsen av kreatin og kontrollerer det andre steget i kreatinproduksjonen.
Ved kreatintransporterdefekt lages kreatin på riktig måte i nyre, bukspyttkjertel og lever, men transporten over blod/hjernebarrieren er forstyrret. Det påvises lite kreatin i hjernen. Noe kreatin blir likevel laget i hjernen. Årsaken til sykdommen skyldes en mutasjon på SLC6A8-genet, som koder for et transporterprotein.
Arvelighet
GAMT-mangel og AGAT-mangel arves autosomalt recessivt (vikende), det vil si at både mor og far er friske bærere av sykdomsgivende genforandring. Det er da 25 % sjanse for at barnet får tilstanden ved hvert svangerskap.
Kreatintransporterdefekt arves kjønnsbundet/X-bundet, det vil si at mor og døtre er friske eller mildere affiserte bærere. Gutter får mer alvorlige symptomer.
Tilstanden kan også være nyoppstått (de novo), som betyr at den ikke er nedarvet.
Symptomer, komplikasjoner og forløp
Symptomene på de tre diagnosene likner hverandre. Felles for alle tre diagnoser er forsinket utvikling eller psykisk utviklinghemming hos 100% av beskrevne tilfeller. Også ulike tale/språk-vansker er vanlig ved alle diagnosene. Symptomene starter som regel i spedbarnsalder.
Selv om noe beskrives å gjelde alle, er det få beskrevne tilfeller og variasjonen kan være større enn man har kunnskap om, særlig for diagnoser som antas å være underdiagnostisert.
I litteraturen om AGAT-mangel ser man myopati eller en grad av muskelsvakhet hos halvparten. Atferdsvansker og språkforstyrrelser er også beskrevet, og 1/10 har hatt tilfeller av krampeanfall.
Ved GAMT-mangel har muskelsvakhet og myopati har vært fraværende, men 1/3 har hatt en form for bevegelsesforstyrrelser som tics eller dystonier og det kan foreligge muskelslapphet (hypotoni). Atferdsvansker og epilepsi er vanlig. Spise- og ernæringsvansker og autistiske trekk er også beskrevet.
Når det gjelder kreatinmangeldefekt skiller symptombildet hos menn seg fra symptombildet hos kvinner. Mange kvinner er friske arvebærere og dermed uten symptomer, mens andre kan ha symptomer på et spekter fra milde symptomer til et klinisk bilde tilsvarende menn.
Blant gutter/menn med kreatintransporterdefekt har man ikke sett muskelsvakhet eller myopati, men 1/10 har en form for bevegelsesforstyrrelse og muskelslapphet (hypotoni) er vanlig. I starten av livet ser man ofte store spisevansker. Også ved kreatintransporterdefekt er atferdsvansker og epilepsi vanlig, og man kan se ADHD eller autismelignende trekk.
Diagnostikk
På grunn av defektene i omsetningen av kreatin vil det kunne være for mye eller for lite av ulike stoffer i blod, urin og cerebrospinalvæske(CSF). Slike funn kan gi mistanke om diagnose.
- Ved AGAT-mangel kan man se lave nivåer av både guanidinoacetat og kreatin i blod, urin og CSF
- Ved GAMT-mangel kan man se økte nivåer av guanidinoacetat og lave nivåer av kreatin i blod, urin og CSF
- Ved kreatintransporterdefekt er nivået av guanidinoacetat normalt men kreatin/kreatinin-ratio i urin vil være økt. Kvinner har som regel normale eller grensenormale funn.
Ved alle tre diagnoser vil man ved MR spektroskopi kunne påvise kreatinmangel i hjernen.
Diagnosen bekreftes ved genetisk undersøkelse med påvisning av mutasjon i AGAT-, GAMT- eller SLC6A8-genet. Blod og urinprøver kan gi mistanke.
Behandling og oppfølging
Den primære behandlingen ved AGAT-mangel er tilskudd av kreatin. Dette har i litteraturen bedret muskelfunksjon hos alle. Dersom man starter behandlingen før 2 års-alder vil man hos noen også se effekt på kognitiv funksjon. Ved behandling etter 10 års-alder har man til nå ikke sett bedring i kognitiv funksjon.
Ved GAMT-mangel er det aktuelt med både kreatin- og ornitintilskudd og diettrestriksjoner i form av protein- og/eller argininredusert kost. Behandlingen har gitt anfallsfrihet hos mer enn halvparten av pasienter i studier og reduserte forekomsten av bevegelsesforstyrrelser hos ca 50%. De fleste erfarte også forbedring i atferd, språk og ADL-funksjoner (activities of daily life).
Både ved AGAT-mangel og GAMT-mangel ser det ut til at diagnostikk før fødsel og oppstart av behandling før symptomer inntreffer leder til normal nevrologisk utvikling.
Det finnes ingen spesifikk behandling for kreatintransporterdefekt. Hos gutter med kjønnsbundet kreatintransporterdefekt vil ikke kreatintilskudd alene påvirke sykdomsforløpet, ettersom det ikke fører til økt kreatin i hjernen siden det er transportproteinet (CRTR) som mangler. Det er laget anbefalinger om tilskudd av kreatinin, arginin og lysin, og man kan ikke utelukke at noen kan erfare positive effekter på noen symptomer, men det foreligger ikke studier som kan bekrefte dette.
Hos jenter med kreatintransporterdefekt med vanskelig behandlingsbar epilepsi har enkelte forsøk vist at anfallssituasjonen kan bedres med tilskudd av arginin og glycin. Enkelte studier viser at tilskudd av kreatin ved diagnosestart kan bedre hypotoni og epilepsi, men ikke hindre utviklingshemning.
.
Hvordan er det å leve med en sjelden diagnose?
Denne teksten ble sist faglig oppdatert i januar 2024
