Medisinsk beskrivelse av Niemann-Picks sykdom
Niemann-Picks sykdom omfatter en liten gruppe sjeldne, arvelige og alvorlige tilstander med en feil i omsetningen av komplekse fettmolekyler (sfingolipider) inne i cellene. Sfingolipider er viktige bestanddeler i cellemembraner. Niemann-Picks sykdom er en undergruppe av lysosomale avleiringssykdommer. I likhet med andre lysosomale avleiringssykdommer, finnes det alvorlige former som debuterer i barnealder og gir begrenset livslengde og mildere former som opptrer senere i livet og som gir liten eller ingen begrensning i livslengde. Niemann-Picks sykdom deles inn i type A, type B og type C.
Forekomst
Samlet sett er Niemann-Picks sykdom svært sjelden. Den nøyaktige forekomsten i Norge er ikke kjent. Type C er den hyppigste, med en forekomst på mellom 1 pr 150 000 og 1 pr 90 000 (1). Type C forekommer i alle befolkningsgrupper og sykdommen er sannsynligvis underdiagnostisert, spesielt hos voksne og eldre. Man antar at rundt 1/3 av sykdomstilfellene debuterer i ungdom eller voksen alder (1). Noen typer forekommer oftere i enkelte befolkningsgrupper, for eksempel har type A høy forekomst hos Ashkenazi-jøder.
Årsak
Niemann-Picks sykdom type A og B skyldes forandringer (mutasjoner) i genet ASM, som koder for produksjonen av proteinet sur sfingomyelinase (acid sphingomyelinase, ASA), som er nødvendig for nedbrytningen av visse fettforbindelser i kroppens celler (2). Ved type A sees lite eller ingen enzymaktivitet. Ved type B er det noe mer.
Niemann-Picks sykdom type C skyldes vanligvis mutasjoner i genet NPC1, som koder for et protein som er nødvendig for transport av kolesterol inne i cellene. Ca. 5 % av alle med type C har mutasjon i NPC2 genet. Noen skiller mellom type C1 og C2 etter type mutasjon, men det er ingen forskjell i klinisk forløp. (Niemann-Picks sykdom type D, som bare er beskrevet i én familie, viste seg å være forårsaket av mutasjoner i NPC1.)
Ved alle formene fører mutasjonene til en opphopning av fettholdige forbindelser i cellenes nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Ved Niemann-Picks sykdom fører denne opphopningen til skade av hjernen. Andre organer kan også rammes.
Arvelighet
Niemann-Picks sykdom følger autosomal recessiv (vikende) arvegang. En person har vanligvis to av hvert gen (arveanlegg); ett fra mor og ett fra far. Ved autosomal recessiv arvegang vil en person med en sykdomsgivende genetisk forandring (mutasjon) i ett av de to få sykdommen. Foreldrene er vanligvis friske arvebærere av ett gen med mutasjon og ett gen uten mutasjon. Dette innebærer at det for hvert av det ved hvert svanskerskap er 25 % risiko for å få sykdommen. Sykehuslegen eller fastlegen bør tilby foreldrene til et barn med Niemann-Picks sykdom henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.
Symptomer, komplikasjoner og forløp
Nyfødte med Niemann-Picks sykdom type A virker friske og har vanligvis ingen symptomer på sykdommen, selv om noen av barna kan være gule i huden og trenge lysbehandling (2).
Barndomsformen av sykdommen kommer oftest først til uttrykk ved forstørret lever og milt en gang i løpet av det første halve leveåret. Det kan være forstørrede lymfeknuter. Barnet kan ha nedsatt muskelspenning og være svak i muskulaturen. De fleste er ikke plaget med symptomer fra lungene, selv om det kan sees noen forandringer på røntgenbilder av lungene. Fra ca. et halvt år alder merkes forsinket psykomotorisk utvikling og tilbakegang av ferdigheter. Selv om synet som regel er i orden, vil omlag halvparten av barna ha karakteristiske (“kirsebærrøde”) forandringer på netthinnen i det første eller andre leveåret. (Cherry red spot). Med økende alder går mentale og motoriske funksjoner tilbake, og barnet virker ofte magert med tynne armer og ben. Huden kan anta gulfarge. Etter hvert oppstår stivhet i muskulaturen (spastisitet), og barnet mister gradvis evnen til å kommunisere med omgivelsene. Type A er den alvorligste formen for Niemann-Picks sykdom.
Symptomene ved type B er mer varierende. Diagnosen blir oftest stilt hos små eller litt større barn på grunn av stor lever og milt, men størrelsen avtar etter hvert. Hos de fleste med type B er sentralnervesystemet og de mentale funksjoner ikke påvirket. Det kan sees sykdomsforandringer i lungene på røntgen. Påvirkningen av lungene blir etter hvert mer uttalt, og lungefunksjonen er vanligvis påvirket i barneårene. I alvorlige tilfeller kan det være utviklet lungesvikt i siste halvdel av tenårene. Forstørrelse av lever og milt kan føre til utspilt mage, dårlig matlyst, magesmerter og forandringer i blodbildet. I alvorlige tilfeller kan skrumplever utvikles.
Type C kan debutere i alle aldre. De mest alvorlige formene debuterer tidligst. Ved debut i nyfødtperioden kan barnet ha forlenget gulsott med symptomer fra lever og en forstørret milt, andre barn får ikke dette, men kan ha symptomer fra nervesystemet. Oftest sees nedsatt muskelspenning (hypotoni) og forsinket psykomotorisk utvikling. Den vanligste (klassiske formen) debuterer i barnealder med påvirkning av nervesystemet. Barnet kan utvikle seg normalt de første leveårene for så å gradvis vise symptomer. Typisk er at barnet blir klosset, faller mye og etter hvert viser åpenbar ustøhet (ataksi). Barnet får etter hvert problemer med tale og svelging. Forstyrrede øyebevegelser, vansker med å flytte blikket raskt fra et objekt til et annet spesielt i vertikalplanet, såkalte sakkadiske øyebevegelser, er et symptom som viser seg tidlig hos personer med NPC, men sjelden ses ved andre sykdommmer. Hos ungdom og voksne debuterer Niemann-Picks sykdom type C oftest som svekket kognitiv funksjon, psykiatriske symptomer sammen med nevrologiske symptomer og tegn.
Diagnostikk
Den største utfordringen i diagnostikken av Niemann-Picks sykdom er nok at man overveier muligheten. Fordi sykdomsbildet er så variert og kan ramme i alle aldre, og fordi det ofte er en sammenstilling av vanlige symptomer, kan diagnosen være vanskelig å stille, spesielt ved type C.
Vansker med øyemotorikk – vertikal blikkparese er typisk ved Niemann-Picks sykdom type C og de fleste har symptomer på dette fra tidlig i sykdomsforløpet. Gode instruktive videoklipp som viser symptomer ved NPC er å finne (3). Ofte er det det kliniske bildet sammenholdt med laboratoriefunn som gir mistanke om diagnosen. Forstørret lever og milt, en stadig forverring av sykdomsbildet er viktige tegn. Skumceller er hvite blodceller med opphopning av fettholdige forbindelser. Slike celler sees i mikroskop hos de som har alvorlig grad av sykdom. De kan også tyde i retning av en lysosomal avleiringssykdom. Den endelige bekreftelsen av diagnosen skjer ved spesiallaboratorier.
Ved type A og B stilles diagnosen ved påvisning av manglende aktivitet av enzymet ASM. Ved type C testes dyrkede hudceller (fibroblaster) for å påvise avvikende kolesterol transport i cellen. Det gjøres ved såkalt filipin farging. Nye biologiske testmarkører for NPC sykdommen utvikles.
Ved mistanke om en fremadskridende sykdom i nervesystemet er det nå blitt mer vanlig å gå rett på genetisk undersøkelse for å stille diagnosen. Genetikere kan hjelpe til med å velge rett fremgangsmåte. Det er fortsatt hensiktsmessig å få diagnosen bekreftet ved enzymanalyse.
Identifisering av familiens mutasjoner er imidlertid viktig i familier der det kan bli aktuelt med arvebærertesting eller prenatal diagnostikk (diagnostikk før fødselen). Ved type A og B er det mulig å teste fosteret ved måling av enzymaktivitet i celler fra morkaken eller fostervannet, men ellers er DNA-testing den sikreste metoden. Mutasjoner må være påvist i DNA fra foreldrene før de kan brukes til prenatal diagnostikk. Det foregår prenatal diagnostikk med prøverørsbefruktning og DNA-testing i utlandet, men suksessraten er begrenset. Par som vurderer PGD må henvises til genetisk veiledning i god tid før de vil ha barn. De som vurderer andre former for genetisk prenatal diagnostikk skal også henvises til veiledning, gjerne før kvinnen er blitt gravid.
Behandling og oppfølging
Det finnes pr. i dag ingen behandling som kan helbrede Niemann-Picks sykdom. Foruten regelmessig oppfølging i spesialisthelsetjenesten og behandling av symptomer etter hvert som de opptrer, vil det i de fleste tilfeller være behov for tverrfaglig støtte fra hjelpeapparatet, ansvarsgruppe og utarbeidelse av individuell plan (IP).
Det er i 2018 laget en internasjonal consensus om oppfølgingsrutiner ved NPC. Du kan lese disse her. Consensus clinical management guidelines for Niemann-Pick disease type C
Ved Niemann-Picks sykdom type C er Miglustat (Zavesca) godkjent behandling. Det er et medikament som baserer seg på prinsippet om å redusere mengden av stoffet som ikke kan brytes ned på grunn av mangelen på funksjonelt enzym (5). I Norge selges preparatet i kapselform. Behandlingen virker først og fremst inn på nevrologiske symptomer. Den kan i beste fall bremse sykdomsforløpet.
Det gjøres forsøk med eksperimentell behandling med store sammensatte sukkermolekyler (såkalte cyklodekstriner). Behandling med dette medikamentet er nylig startet opp i Norge. Medikamentet gis som infusjon inn i hjernens hulrom. Behandlingen ser foreløpig ut til å kunne bremse sykdomsforløpet (1).
Orphazyme er et annet medikament som prøves ut ved NPC (fase III studie). Det inntas gjennom munnen.
Benmargstransplantasjon kan ha en positiv effekt på sykdommen hos personer med alvorlig type B, forutsatt at den utføres tidlig i livet. Det er ikke holdepunkter for å si noe om eventuelle langtidseffekter. Når det gjelder type C er det lite trolig at denne behandlingen kan gi tilfredsstillende resultater (1). Metoden er også forbundet med alvorlige bivirkninger.
Klinisk forsøk med enzymerstatningsterapi for Niemann-Picks sykdom type A og B er startet opp i USA.
Orpha.net og Clinicaltrials.gov er nettsteder som gir informasjon om planlagte, pågående og avsluttede utprøvende behandlinger. Frambus småskrift Nye muligheter for behandling ved sjeldne diagnoser (småskrift nr 49) gir generell informasjon om hva det innebærer å delta i slik utprøvende behandling.
Hvordan er det å leve med en sjelden diagnose?
.
Denne artikkelen ble oppdatert 26. april 2018
.
