Beskrivelse av Lesch-Nyhans syndrom

Beskrivelse av Lesch-Nyhans syndrom

Forekomst
Forekomsten av Lesch-Nyhans syndrom er beregnet til 1 per 380 000 uten spesiell etnisk eller geografisk opphopning (1). I Norge stilles diagnosen sjeldnere enn hvert femte år. En mildere form har fått navnet Kelley-Seegmiller syndrom.

Årsak
Årsaken til Lesch-Nyhans syndrom er en forandring i HPRT1-genet, som koder for et spesielt enzym (hypoxanthin fosforibosyl transferase). Dette enzymet er viktig for oppbyggingen av blant annet arvestoffet DNA. Enzymsvikten fører til en opphopning av hypoxanthin, som omdannes til urinsyre.

Arvelighet
Lesch-Nyhans syndrom følger X-bundet recessiv (vikende) arvegang. Genet som er forbundet med tilstanden ligger på X-kromosomet. Kvinner har to X-kromosomer, og dermed to eksemplarer av det aktuelle genet. Ved X-bundet recessiv arvegang vil en kvinne med en forandring i ett av de to genene derfor vanligvis ikke bli syk. Dersom en gutt arver genfeilen, vil han derimot få tilstanden, fordi gutter bare har ett X-kromosom.

Kvinner som er arvebærere har 50 % risiko for å overføre genfeilen til hvert av sine barn, enten de er gutter eller jenter. Dersom kvinnen får en datter, vil datteren sjelden bli syk selv, men ha 50 % risiko for å arve genfeilen og kunne overføre denne videre til sine barn igjen. Dersom kvinnen får en sønn, er det 50 % risiko for at han arver genfeilen og blir syk.

Sykehuslegen eller fastlegen bør tilby foreldre til barn med Lesch-Nyhans syndrom henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.

Symptomer, komplikasjoner og forløp
Tilstanden viser seg i første leveår ved slapphet, irritabilitet og forsinket motorisk utvikling hos spedbarn. Det motoriske bildet er ofte fra første leveår preget av forsinkede milepæler i tillegg til innsettende ufrivillige bevegelser i lemmer, kropp og ansikt, i tillegg til økende stivhet. Tilstanden kan forveksles med en undergruppe av cerebral parese. De fleste lærer seg å sitte med støtte, men ikke å gå. Personen med Lesch-Nyhans syndrom kan få problemer med å bruke hender og armer funksjonelt, og talen blir vanskelig å forstå.

Kognitive funksjoner er hemmet i varierende grad som oftest i lett til moderat grad, noen har ingen kognitiv svekkelse. Fra to til fire års alder blir atferdsvansker med tendens til selvskading ofte fremtredende. Selvskading kan også tilkomme senere i ungdomsårene (2). Dette kan føre til at de etter hvert biter i stykker fingertupper, tær, lepper, kinn og andre områder som de lykkes å komme til med tennene. Mange slår hodet mot gulv, møbler og voksne som holder dem. Guttene kan også få tvangsmessig tendens til å spytte, brekke seg eller bruke stygge lyder eller ord. De er ofte aggressive og irritable og vanskelig å gjøre fornøyde.

Stoffskifteforstyrrelsen medfører utfelling av urinsyrekrystaller og kalk i nyrer og urinveier. Dette kan utløse sterke smerter og nyresvikt med urinforgiftning. Urinsyregikt forekommer også.

Vekst og kjønnsutvikling er ofte satt tilbake, og et flertall av guttene har uutviklede testikler.

De fleste vil være multifunksjonshemmet med store og sammensatte behov for medisinsk oppfølging, sosialmedisinske tiltak og spesialpedagogisk tilrettelegging. Familien trenger hjelp og støtte. Det er usikkert om sykdommen stabiliserer seg etter noen år eller om den fortsetter å progrediere langsomt (3).

Diagnostikk
Laboratorieprøver kan vise økt utskillelse av urinsyre i urin. Urat/krestinin ratio over 2 gir mistanke om økt urinsyreproduksjon (3). Billeddiagnostikk med CT eller MRI kan vise uspesifikke forandringer i hjernen. EEG kan også vise uspesifikke forstyrrelser.

Diagnosen kan bekreftes ved bestemmelse av aktiviteten til enzymet HPRT i levende celler fra blodprøve eller hudprøve. En svært redusert enzymaktivitet (under 1,5 % av den normale aktiviteten) er diagnostisk (3). Diagnosen kan også bekreftes ved DNA-undersøkelse av genet HPRT. Hver familie kan ha sin egen mutasjon i dette genet. Det er rapportert at de fleste mutasjonene (75-80 %) utgjøres av små punktmutasjoner, mens resten er større strukturelle forandringer i DNA.

DNA-testing for familiens mutasjon er den enkleste og sikreste måten å teste kvinnelige slektninger som ønsker å få vite om de er arvebærere for sykdommen på. Dette er også den sikreste måten for genetisk preimplantasjonsdiagnostikk, morkakeprøve eller fostervannsprøve. Slik testing forutsetter at den sykdomsgivende mutasjonen i familien er kjent. Genetisk veiledning er lovbestemt før genetisk bærertesting kan utføres. Veiledning og informasjon må også gis før genetisk prenatal diagnostikk, uansett hvilken metode som benyttes. I tilfeller der familiens sykdomsgivende forandring ikke er kjent, kan biokjemisk fosterdiagnostikk utføres ved enzymanalyse av en prøve fra morkaken etter at kjønnsbestemmelse har vist at fosteret er en gutt.

Medisinsk oppfølging og behandling
Det finnes pr i dag ingen effektiv behandling mot grunntilstanden.

Medikamentet allopurinol benyttes for å blokkere overproduksjonen av urinsyre og dermed redusere risikoen for stendannelse i urinveiene og leddene. Medikamentet probenecid, som benyttes ved urinsyregikt, skal unngås. Ved å justere dosen med allopurinol forsøker man å redusere urinsyrekonsentrasjonen til det normale. Det er ofte nødvendig med en livslang behandling. Denne behandlingen har dessverre ingen effekt på forandringene i hjernen.

Medisinsk oppfølging fokuserer på tidlig gjenkjennelse av selvskading og kontroller av konsentrasjonene av urinsyre i serum og oxypurin i urin for å overvåke risikoen for nyrestener og urinsyregikt. Fysioterapi, ergoterapi og spesialpedagogiske tiltak er nødvendig. Psykiatrisk behandling, beskyttelsesutstyr og tannbehandling kan bli aktuelt ved selvskading. Dyp hjernestimulering etter innleggelse av elektrode har hatt effekt mot bevegelsesforstyrrelser og selvskading, men regnes som utprøvende behandling. Baklofen eller diazepam kan hjelpe mot spastisitet og ufrivillige bevegelser. Behandling med baklofen itratekalt er beskrevet å ha effekt både på motriske og atferdsmessige symptomer (4).

Referanser

  1. Nucleotide Salvage Deficiencies, DNA Damage and Neurodegeneration Guillermo T Int J Mol Sci. 2015 May; 16(5): 9431–9449
  2. Schretlen DS, et al. Neurocognitive functioning in Lesch-Nyhan disease and partial hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2001;7:805–812. [PubMed]
  3. Genereviews.org (oppdatert 2015)
  4. Treatment of motor and behavioural symptoms in three Lesch-Nyhan patients with intrathecal baclofen Pozzi M, Piccinini L, Gallo M, Motta F, Radice S, Clementi E1 Orphanet J Rare Dis. 2014 Dec 12;9:208. doi: 10.1186/s13023-014-0208-3
  5. Jinnah HA, Friedmann T. Chapter 107: Lesch-Nyhan disease and its variants.

 

 

Vil du dele dette med noen andre?