Beskrivelse av Lesch-Nyhans syndrom
Lesch-Nyhans er en sjelden arvelig metabolsk sykdom som skyldes komplett mangel på et enzym som kalles HPRT. Dette fører til overproduksjon av urinsyre, nevrologiske symptomer og utfordringer med atferd.
Forekomst
Forekomsten av Lesch-Nyhans syndrom er beregnet til mellom 1 per 235 000 og 1 per 380 000. Det foreligger ingen spesiell etnisk eller geografisk opphopning. I Norge stilles diagnosen sjeldnere enn hvert femte år.
Årsak
Årsaken til Lesch-Nyhans syndrom er en forandring i HPRT1-genet, som koder for enzymet HPRT (hypoxanthin fosforibosyl transferase). Dette genet sitter på X-kromosomets lange (q) arm. Man kjenner til nå ca 600 ulike genforandringer i dette genet.
Enzymet HPRT er viktig i resirkulering av stoffgruppen puriner. Dette er en viktig bestanddel i arvestoffet vårt, DNA. Når proteinet ikke virker fører det til opphoping av stoffene guanin og hypoxanthin som omdannes til urinsyre som det dermed blir overskudd av.
Enzymet kan mangle helt eller delvis og gi mildere eller mer alvorlige symptomer. Man kan måle enzymaktiviteten, og dersom denne er under 1,5% har man den mest uttalte formen som altså kalles Lesch-Nyhan syndrom. En mildere form har fått navnet Kelley-Seegmiller syndrom (enzymaktivitet 8-60%)
Arvelighet
Lesch-Nyhans syndrom arves X-bundet recessivt (vikende). Genet som er forbundet med tilstanden ligger på X-kromosomet. Kvinner har to X-kromosomer, og dermed to eksemplarer av det aktuelle genet. Ved X-bundet recessiv arvegang, vil en kvinne med en forandring i ett av de to genene derfor vanligvis ikke bli syk. Dersom en gutt arver genfeilen, vil han derimot få tilstanden, fordi gutter bare har ett X-kromosom.
Kvinner som er arvebærere har 50 % risiko for å overføre genfeilen til hvert av sine barn, enten de er gutter eller jenter. Dersom kvinnen får en datter, vil datteren sjelden bli syk selv, men ha 50 % risiko for å arve genfeilen og kunne overføre denne videre til sine barn igjen. Dersom kvinnen får en sønn, er det 50 % risiko for at han arver genfeilen og blir syk.
Selv om kvinner oftest er friske arvebærere kan noen kvinner med genforandringen på ett av sine X-kromosomer utvikle symptomer på grunn av tilfeldig X-inaktivering, der den friske kopien av genet ikke er aktiv.
Sykehuslegen eller fastlegen bør tilby foreldre til barn med Lesch-Nyhans syndrom henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.
Symptomer, komplikasjoner og forløp
Fosterutviklingen er oftest normal, og de fleste er uten symptomer ved fødsel. Urinsyre i blod er som regel forhøyet og eneste funn kan være oransje utfellinger i urin som synes i bleien. Symptomer blir som regel synlige fra fire måneders alder med muskelslapphet (hypotoni) som et vanlig tegn. Det motoriske bildet er ofte fra første leveår preget av forsinkede milepæler i tillegg til innsettende ufrivillige bevegelser i lemmer, kropp og ansikt, i tillegg til økende stivhet. Tilstanden kan forveksles med en undergruppe av cerebral parese.
Ved 8-12 måneders alder utvikler barnet ofte det som kalles ekstrapyramidale symptomer (ekstrapyramidal: del av nervesystemet som regulerer muskelspenning, koordinasjon og muskulær bakgrunnsaktivitet). Dette presenterer seg oftest som dystoni som er en form for ufrivillige bevegelser, som også kan vanskeliggjøre villede bevegelser (aksjonsdystoni) som å gripe etter gjenstander, sette seg opp, krabbe osv.
De fleste lærer seg å sitte med støtte, men ikke å gå. Personen med Lesch-Nyhans syndrom kan få problemer med å bruke hender og armer funksjonelt, og talen blir vanskelig å forstå.
Kognitive funksjoner er hemmet i varierende grad som oftest i lett til moderat grad, noen har ingen kognitiv svekkelse. Men det kan være vanskelig å vurdere testresultater grunnet blant annet aksjonsdystoni og dysartri (uttalevansker).
Fra to til fire års alder blir atferdsvansker med tendens til selvskading ofte fremtredende. Selvskading kan også tilkomme senere i ungdomsårene. Dette kan føre til at de etter hvert biter i stykker fingertupper, tær, lepper, kinn og andre områder som de lykkes å komme til med tennene. Mange slår hodet mot gulv, møbler og voksne som holder dem. Guttene kan også få tvangsmessig tendens til å spytte, brekke seg eller bruke stygge lyder eller ord. De er ofte aggressive og irritable og vanskelig å gjøre fornøyde.
Stoffskifteforstyrrelsen medfører utfelling av urinsyrekrystaller og kalk i nyrer og urinveier. Dette kan utløse sterke smerter og nyresvikt med urinforgiftning. Urinsyregikt forekommer også.
Megaloblastisk anemi rammer 81-92% av personer med diagnosen. Det bør derfor alltid undersøkes for, og dersom det ikke påvises bør det gjøres tilleggsundersøkelser med tanke på jernmangel, thalassemi og kroniske tilstander som kan gi falskt normalt funn.
Vekst og kjønnsutvikling er ofte satt tilbake, og et flertall av guttene har uutviklede testikler.
De fleste vil være multifunksjonshemmet med store og sammensatte behov for medisinsk oppfølging, sosialmedisinske tiltak og spesialpedagogisk tilrettelegging. Familien trenger hjelp og støtte. Det er usikkert om sykdommen stabiliserer seg etter noen år eller om den fortsetter å tilta langsomt.
Diagnostikk
Laboratorieprøver kan vise økt utskillelse av urinsyre i urin. Urat/krestinin–ratio over 2 gir mistanke om økt urinsyreproduksjon (3). Billeddiagnostikk med CT eller MRI kan vise uspesifikke forandringer i hjernen. EEG kan også vise uspesifikke forstyrrelser. Generelt bør diagnosen mistenkes ved forsinket utvikling hos et barn med økt mengde urinsyre i blod
Diagnosen kan bekreftes ved bestemmelse av aktiviteten til enzymet HPRT i levende celler fra blodprøve eller hudprøve. En svært redusert enzymaktivitet (under 1,5 % av den normale aktiviteten) er diagnostisk. Diagnosen kan også bekreftes ved DNA-undersøkelse av genet HPRT. Hver familie kan ha sin egen mutasjon i dette genet. Det er rapportert at de fleste mutasjonene (75-80 %) utgjøres av små punktmutasjoner, mens resten er større strukturelle forandringer i DNA.
DNA-testing for familiens mutasjon er den enkleste og sikreste måten å teste kvinnelige slektninger som ønsker å få vite om de er arvebærere for sykdommen på. Dette er også den sikreste måten for genetisk preimplantasjonsdiagnostikk, morkakeprøve eller fostervannsprøve. Slik testing forutsetter at den sykdomsgivende mutasjonen i familien er kjent. Genetisk veiledning er lovbestemt før genetisk bærertesting kan utføres. Veiledning og informasjon må også gis før genetisk prenatal diagnostikk, uansett hvilken metode som benyttes. I tilfeller der familiens sykdomsgivende forandring ikke er kjent, kan biokjemisk fosterdiagnostikk utføres ved enzymanalyse av en prøve fra morkaken etter at kjønnsbestemmelse har vist at fosteret er en gutt.
Medisinsk oppfølging og behandling
Det finnes pr i dag ingen effektiv behandling mot grunntilstanden. Det forskes på mulig årsaksrettet behandling.
Medikamentet allopurinol benyttes for å blokkere overproduksjonen av urinsyre og dermed redusere risikoen for stendannelse i urinveiene og leddene. Medikamentet probenecid, som benyttes ved urinsyregikt, skal unngås. Ved å justere dosen med allopurinol forsøker man å redusere urinsyrekonsentrasjonen til det normale. Det er ofte nødvendig med en livslang behandling. Denne behandlingen har dessverre ingen effekt på forandringene i hjernen. S-adenosylmetionin har vært forsøkt gitt til pasienter.
Medisinsk oppfølging fokuserer på tidlig gjenkjennelse av selvskading og kontroller av konsentrasjonene av urinsyre i serum og oxypurin i urin for å overvåke risikoen for nyrestener og urinsyregikt. Fysioterapi, ergoterapi og spesialpedagogiske tiltak er nødvendig. Psykiatrisk behandling, beskyttelsesutstyr og tannbehandling kan bli aktuelt ved selvskading. Dyp hjernestimulering etter innleggelse av elektrode har hatt effekt mot bevegelsesforstyrrelser og selvskading, men regnes som utprøvende behandling. Baklofen kan hjelpe mot spastisitet og ufrivillige bevegelser. Behandling med baklofen itratekalt er beskrevet å ha effekt både på motoriske og atferdsmessige symptomer.
Hvordan er det å leve med en sjelden diagnose?
.
Denne artikkelen ble faglig oppdatert i januar 2024
.
