Beskrivelse av Sanfilippos sykdom

Beskrivelse av Sanfilippos sykdom

Forekomst
Basert på studier i Europa og Canada antar vi at forekomsten av mukopolysakkaridose type III (MPS III, Sanfilippos sykdom) er ca. 0.3-1 tilfelle per 100 000 i befolkningen, (1). Pr 2016 kjenner Frambu til 6 personer med MPS III i Norge.

Alle mukopolysakkaridosene er lysosomale avleiringssykdommer, som innebærer uønsket avleiring av nedbrytningprodukter i cellenes nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Hver for seg er de lysosomale avleiringssykdommene svært sjeldne, men samlet sett er de mindre sjeldne, da ca. 1 av 7000 nyfødte har en slik sykdom.

Årsak
Årsaken til MPS III er arvelige forandringer (mutasjoner) i et gen som påvirker nedbrytningen av mukopolysakkaridet (glykosaminoglykanet, GAG’et) heparansulfat. Ulike former for MPS III har ulik årsak. Årsaken kan være enten mangel på enzymet heparan-N-sulfatase (sulfamidase) (ved MPS III type A), mangel på enzymet alfa-N-acetylglucosaminidase (ved MPS III type B), acetyl coenzym A:alfa-glucosaminid acetyltransferase (ved MPS III type C) og N-acetylglucosamin-6-sulfatase (ved MPS III type D). Avleiringene som følger av opphopning av heparansulfat skader i sær sentralnervesystemet.

Arvelighet
MPS III følger autosomal recessiv arvegang. En person har vanligvis to av hvert gen (arveanlegg); ett fra mor og ett fra far. Ved autosomal recessiv (vikende) arvegang vil en person med en sykdomsgivende genetisk forandring (mutasjon) i ett av de to genene ikke bli syk. Bare personer som har mutasjon både i genet fra mor og i genet fra far får sykdommen. Foreldrene er vanligvis friske arvebærere av ett gen med mutasjon og ett gen uten mutasjon. Dette innebærer at det for hvert av søsknene til et barn med MPS III i utgangspunktet er 25 % sannsynlighet for å få sykdommen. Sykehuslegen eller fastlegen bør tilby foreldre til barn med MPS III henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.

Symptomer, komplikasjoner og forløp
MPS III skiller seg fra de andre mukopolysakkaridosene ved at den i større grad rammer sentralnervesystemet, og at andre kroppslige symptomer er mildere. De fire enzymdefektene MPS III type A-D er skilt fra hverandre etter årsak, og gir ellers liknende symptomer. Barn med MPS III utvikler seg gjerne normalt de første 1-2 år. MPS III viser seg gjerne i to til seks årsalderen ved at utviklingstempoet blir redusert sammenlignet med jevnaldrende. Språkutviklingen er ofte forsinket. Barnas atferd kan bli utfordrende ved at de blir urolige, svært aktive og av og til aggressive. Søvnforstyrrelser er vanlig. Mange barn med MPS III har en tendens til å ville gripe fatt i og tygge på gjenstander som er innen rekkevidde. Symptomer som også er vanlige hos andre barn kan feiltolkes. Diagnosen stilles derfor ofte sent.

De kroppslige forandringene likner de ved de andre mukopolysakkaridosene, men kommer senere og er langt mindre uttalte. Lett forstørrelse av lever og milt kan sees hos små barn, men vil vanligvis forsvinne av seg selv. Skjelettforandringene er vanligvis minimale, med lette forandringer på røntgen og normal kroppshøyde for alderen. Barnet kan ha litt stivhet i ledd uten at dette hemmer leddfunksjonen i nevneverdig grad. Hofteleddsdysplasi kan gi problemer etterhvert. Noen har økt hårvekst eller grove hårstrå. Sykdommens påvirkning av ansiktstrekk er ikke så utpreget som ved andre mukopolysakkaridoser.

På grunn av degenerasjon i sentralnervesystemet vil barnet eller ungdommen etter hvert miste ferdigheter som tale/språk og gangfunksjon og bli mer avhengige av hjelp og pleie. Puberteten starter tidlig hos mange med MPS III. Helseproblemer er først og fremst knyttet til hørselstap, epilepsi (som vanligvis kan behandles tilfredsstillende med medikamenter), hofteproblemer og mage-og tarmforstyrrelser. Alvorlig hørselstap er vanlig ved moderat til alvorlig sykdom. Alle formene for MPS III (A-D) er forbundet med psykisk utviklingshemning.

Diagnostikk
Den diagnostiske prosessen begynner med klinisk nevrologisk undersøkelse av en barnelege. Bildediagnostiske undersøkelser og laboratorieundersøkelser av blod og urin kan bekrefte diagnosen. Mistanken om en mukopolysakkaridose blir bekreftet ved påvisning av glykosaminoglykaner i urin, men denne testen kan ikke skille de enkelte typene fra hverandre. Ved MPS III hender det ikke sjelden at urinprøven ikke slår ut (falskt negativ test).

Diagnosen MPS III kan bekreftes ved bestemmelse av aktiviteten til enzymer, eller ved sekvensering av gener som er involvert i henholdsvis type A-D. MPS IIIA er forbundet med mutasjoner i genet MPS3A, som koder for produksjonen av heparansulfatase, og MPS IIIB med mutasjoner i genet NAGLU, som koder for produksjonen av alfa-N-acetylglukosaminidase. Gener som er assosiert med MPS IIIC og MPS IIID er ennå ikke identifisert. Det blir sett mange forskjellige mutasjoner hos pasienter med MPS III, også innen samme gen. De kliniske symptomene og prognosen kan ikke forutsees ut fra hvilken mutasjon som foreligger hos en gitt pasient.

Enzymanalyse kan også utføres før fødselen i fostervann eller i vev fra morkakeprøve (prenatal diagnostikk). Generelt regnes påvisning av mutasjoner i DNA som en sikrere test enn enzymanalyse før fødselen, men det først nevnte fordrer at familiens sykdomsgivende mutasjoner er kjent på forhånd. Hos par som kan tenkes å bli gravide og som vurderer genetisk prenatal diagnostikk bør derfor mutasjonssøk igangsettes som tidlig som mulig, og før graviditeten er et faktum. Genetisk preimplantasjonsdiagnstikk (PGD) er en nyere form for prenatal diagnostikk. Denne metoden er også DNA-basert, og krever også at de sykdomsgivende mutasjonene er kjent på forhånd. PGD innebærer i tillegg prøverørsbefruktning og analyse i utlandet. Muligheten for å få barn etter PGD er så langt betydelig mindre enn etter annen prenatal diagnostikk. Par som vurderer dette må henvises til genetisk veiledning.

Medisinsk oppfølging og behandling
Det finnes ingen kjent behandling som kan kurere MPS III, men det pågår kliniske forsøk med genterapi for MPS IIIA. For øvrig rettes behandlingen mot symptomer og komplikasjoner av sykdommen etterhvert som de gjør seg gjeldende. Det fokuseres spesielt på behandling av psykiske problemer og atferdsproblemer. Oppfølging av syn, hørsel og hjertets og lungenes funksjon, samt forebygging av hydrocephalus (vannhode) og kompresjon av ryggmargen, er viktig ved mukopolysakkaridosene generelt.
Kilder

  1. Neufeld EF, Muenzer J. Chapter 136: The mucopolysaccharidoses. The metabolic and molecular bases of inherited disease www.ommbid.com 04.01.2010
  2. Valstar MJ, Ruijter GJG, van Diggelen OP, Poorthuis BJ, Wijburg FA. Sanfilippo syndrome: A mini-review. J Inherit Metabol Dis (2008) 31: 240-252.
  3. Jansen ACM, Cao H, Kaplan P, Silver K, Leonard G, Meirleir LD, Lissens W, Liebaers I, Veilleux M, Andermann F, Hegele RA, Andermann E. Sanfilippo syndrome type D. Natural history and identification of 3 novel mutations in the GNS gene. Arch neurol (2007) 64: 1629-34.

Vil du dele dette med noen andre?