Medisinsk beskrivelse av Sanfilippos sykdom

Sanfilippos sykdom er en av elleve beskrevne undergrupper av mukopolysakkaridose (MPS). Dette er en gruppe arvelige, medfødte sykdommer som medfører uønsket avleiring av nedbrytningsprodukter i lysosymene (cellenes nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner). Navnet på diagnosen viser til at det avleires mukopolysakkarider inne i cellene. Dette er kjemiske forbindelser som inneholder slim (mukus) og sukkerkjeder (polysakkarider). Avleiringen påvirker vekst og utvikling og gir mange og sammensatte symptomer fra flere organsystemer. 
Les mer om sykdomsgruppen mukopolysakkaridoser her

Sanfilippos sykdom, også kalt MPS III, medfører en alvorlig utviklingshemning og skade av hjernen. Sykdommen deles inn i undergruppene A til E, avhengig av hvilket gen som forårsaker den. Det kliniske forløpet kan ikke skilles fra hverandre. Det er et forkortet livsløp ved sykdommen (1).

Forekomst

Samlet forekomst av mukopolysakkaridoser er ca. 3:100 000.

Hver for seg er de lysosomale avleiringssykdommene svært sjeldne, men samlet sett er de mindre sjeldne, da ca. 1 av 7000 nyfødte har en slik sykdom.

Antatt forekomst av Sanfilippos sykdom/MPS III er 0,17-2,35 per 100 000 i befolkningen (2). Pr i dag kjenner Frambu rundt fem personer med denne sykdommen.

 

Årsak

Sanfilippos sykdom skyldes en forandring (mutasjon) i et gen som påvirker nedbrytningen av mukopolysakkaridet heparansulfat. Det er flere enzymer involvert i denne nedbrytningen, og forandringer i gener som koder for disse ulike enzymene leder til MPSIII.

MPSIII deles i fem ulike typer med likt symptombilde, basert på hvilket enzym som mangler (3):

• heparan-N-sulfatase (sulfamidase) (MPS III type A)
• alfa-N-acetylglucosaminidase (MPS III type B)
• acetyl coenzym A:alfa-glucosaminid acetyltransferase (MPS III type C)
• N-acetylglucosamin-6-sulfatase (MPS III type D)
• N- glucosamin 3-O-sulfatase (MPS III E).

Genforandringen fører til at mangelfullt nedbrutte mukopolysakkarider hoper seg opp inne i kroppens celler i form av glukosaminoglukaner (GAG). Denne nedbrytningen foregår i inne i lysosymene, som er cellenes avfallshåndteringsmaskineri. Sanfilippos sykdom og de andre mukopolysakkaridosene hører derfor til den gruppen av arvelige, medfødte stoffskiftesykdommer som kalles lysosomale sykdommer.

Opphopningen av heparansulfat skader særlig sentralnervesystemet.

 

Arvelighet

Sanfilippos sykdom følger autosomal recessiv (vikende) arvegang (1). Det innebærer at begge foreldre må være bærere av en genforandring (mutasjon) for at barnet skal kunne få sykdommen. De fleste arvebærere er selv friske og har mutasjonen i bare ett av sine to gener.

Når to friske arvebærere får barn sammen, er det 25 % risiko for at barnet arver begge foreldrenes mutasjoner. For MPSIIIC og D er det ingen genotype/fenotype-korrelasjon, mens det ved MPSIIIA og B kan sees noen sammenheng mellom hvilken type mutasjon man har og klinisk bilde (4).

Genetisk veiledning anbefales.

Genetisk fosterdiagnostikk er mulig dersom mutasjonene i familien er kjent.

 

Symptomer, komplikasjoner og forløp

MPS III skiller seg fra de andre mukopolysakkaridosene ved at sykdommen i stor grad rammer sentralnervesystemet med påfølgende utviklingshemming, atferdsproblemer og hyperaktivitet, og at andre kroppslige symptomer er mildere enn ved andre MPS sykdommer. De fem enzymdefektene MPS III type A-E er skilt fra hverandre etter årsak, og gir ellers liknende symptomer og sykdomsforløp.

Barnet viser normal utvikling det første leveåret.

Fra 1-3 års alder en tydeligere forsinket psykomotorisk utvikling, spesielt er språkutviklingen sen. Økende kognitive problemer og atferdsvansker som hyperaktivitet og søvnproblemer viser seg fra 3 til 5 års alder (5). Barna viser utfordrende atferd ved at de blir urolige, sinneutbrudd og aggresjon og søvnvansker som krevende innsovning og hyppige oppvåkninger forekommer (6). Autismespektervansker er vanlig (7, 8).

Kognisjonen påvirkes i betydelig grad. Den pågående sykdomspåvirkningen av hjernen vil føre til at barnet eller ungdommen etter hvert mister innlærte ferdigheter som tale/språk og gangfunksjon og bli mer hjelpetrengende.

De kroppslige forandringene likner de som forekommer ved de andre mukopolysakkaridosene, men kommer som regel senere og er langt mindre uttalte. Hørselstap er vanlig. Mage- og tarmforstyrrelser med perioder med løs avføring forekommer. Skjelettforandringene er vanligvis mindre fremtredende enn ved andre MPS sykdommer, med lette forandringer på røntgen og normal kroppshøyde for alderen. Barnet kan ha litt stivhet i ledd uten at dette hemmer leddfunksjonen i nevneverdig grad. Hofteleddsdysplasi kan gi problemer på sikt og nedbrytning av leddkulen i hofteleddet kan være en årsak til hoftesmerter. Epilepsi som vanligvis kommer sent i sykdomsforløpet, og kan behandles tilfredsstillende med medikamenter, hofteproblemer. Noen har økt hårvekst eller grove hårstrå. Sykdommens påvirker ansiktstrekk, men er ikke så utpreget som ved andre mukopolysakkaridoser.

Søvnvansker er vanlig ved alle typer MPS tilstander, men spesielt ved MPS III. Søvnapné, både obstruktiv og sekundært til forandringer i CNS, og hypoventilasjon kan komme gradvis (4, 10).

 

Diagnostikk

Fordi sykdommen er sjelden go symptomene kan feiltolkes i begynnelsen av sykdomsforløpet, kan det ta tid før diagnosen stilles (9). Det viktigste er å tenke på diagnosen når et barn fremviser symptomer som beskrevet ovenfor.

Mistanken om en mukopolysakkaridose blir bekreftet ved påvisning av glykosaminoglykaner i urin, men denne testen kan ikke skille de enkelte typene fra hverandre. Ved MPS III hender det ikke sjelden at urinprøven ikke slår ut (falskt negativ test).

Ved mistanke om en fremadskridende sykdom i nervesystemet er det nå blitt mer vanlig å gå rett på genetisk undersøkelse for å stille diagnosen. Genetikere kan hjelpe til med å velge rett fremgangsmåte, det kan være genpanel, eksomsekvensering eller testing av enkeltgen. Det er fortsatt hensiktsmessig å få diagnosen bekreftet ved enzymanalyse.

Enzymanalyse kan også utføres før fødselen i fostervann eller i vev fra morkakeprøve (prenatal diagnostikk). Generelt regnes påvisning av mutasjoner i DNA som en sikrere test enn enzymanalyse før fødselen, men det først nevnte fordrer at familiens sykdomsgivende mutasjoner er kjent på forhånd. Hos par som vurderer genetisk prenatal diagnostikk, bør mutasjonssøk igangsettes som tidlig som mulig, før graviditeten er et faktum. Genetisk preimplantasjonsdiagnstikk (PGD) er en nyere form for prenatal diagnostikk. Denne metoden er DNA-basert, og krever at de sykdomsgivende mutasjonene er kjent på forhånd. PGD innebærer i tillegg prøverørsbefruktning og analyse i utlandet. Muligheten for å få barn etter PGD er så langt betydelig mindre enn etter annen prenatal diagnostikk. Par som vurderer dette, må henvises til genetisk veiledning.

 

Medisinsk oppfølging og behandling

Det er så langt ingen etablert og godkjent årsaksrettet behandling tilgjengelig for Sanfilippos sykdom. Fordi hjernen rammes spesielt hardt, er effektiv behandling som bremser sykdomsutviklingen vanskelig (11).

En rekke årsaksrettede behandlingsstrategier prøves nå ut (11). Les mer om pågående studier hos ClinicalTrials.gov.

Benmargstransplantasjon har vært forsøkt, men behandlingen har ofte kommet i gang sent i sykdomsforløpet og effekten har vært svært begrenset (12).

Enzymerstatningsterapi (ERT) er tilførsel av manglende aktivt enzym. Dette gis vanligvis intravenøst, men siden enzymet ikke krysser blod-hjernebarrieren, må det gis direkte inn i hjernevæsken for å kunne ha effekt på symptomene som skyldes sykdom i sentralnervesystemet. En klinisk studie har vist at slik infusjon av heparan-N-sulfatase ved MPSIIIA var vel tolerert og resulterte i reduksjon av heparansulfat i sentralnervesystemet.

Chaperon-mediert terapi benytter seg av små molekyler som kan komme inn i cellene og korrigere feilfolding i ulike proteiner, for eksempel i enzymer. Dette har vært forsøkt ved MPSIII for å øke enzymaktivitet der genmutasjoner har resultert i feilfoldede enzymer som ikke fungerer. Det er mulig at dette kan ha effekt ved blant annet MPSIIIB og C, men her trengs mer kunnskap.

Genterapi vil si at det manglende eller defekte genet erstattes med et friskt gen. Her brukes et virus som transportør til å sette genet inn i hjerneceller ved Sanfilippos syndrom. I musemodeller har slik terapi økt enzymaktiviteten og redusert GAG-lagring (4). Slik behandling har vist lovende resultater hos barn i studier, men det trengs mer forskning (13, 17).

Substratreduksjonsterapi er behandling med virkestoff i form av molekyler som krysser blod/hjernebarrieren og bremser opphopning av GAG-substrat inne i cellene. Medisinen kan tas gjennom munnen. Genistein og Rhodamin B er prøvd ut ved MPS III. Studier med Genistein har vist en bremsende effekt på sykdomsutviklingen i hjernen (14). Utprøving av et liknende medikament, Miglustat, har ikke vist effekt på kognisjon eller atferd (15).

I tillegg til spesifikt rettet sykdomsbehandling, kreves det en bredt sammensatt og koordinert oppfølging og behandling av følgetilstander gjennom hele livsløpet. Oppfølging og behandling av symptomer foregår først og fremst lokalt, men alle nivåer av helsetjenester er involvert. Oppfølgingen har som mål å opprettholde best mulig funksjon og oppdage endringer, samt sette inn tiltak i riktig tid. Omfanget av oppfølgingen avhenger av sykdommens alvorlighetsgrad.

Oppfølging i forhold til årsaksrettet behandling gjøres oftest på universitetssykehus.

Hyppighet av kontroller avgjøres individuelt, i forhold til alvorlighetsgrad og i samråd med spesialist.

Stikkord for organrettet oppfølging ved MPS-sykdommer:

• Øyelege (hornhinnefordunklinger, linsefordunklinger og netthinneforandringer)
• Øre/nese/halslege (adenoide vegetasjoner/nedsatt hørsel/obstruktiv søvnapne)
• Nevrokirurg (nedsatt stabilitet i nakkeledd/ påleiringer i spinalkanalen)
• Ortoped (kyfose/skoliose/hofte, kne, ankelproblemer)
• Barnelege (nevrologiske utfall/karpal tunnel syndrom)
• Lungelege (pustekapasitet)
• Hjertelege (påleiringer på hjerteklaffer)
• Tannlege (medisinske forhold i munnhulen)

Barnehabiliteringstjenesten er en nyttig medspiller for koordinering.

Fastlegen får en sentral rolle i oppfølgingen av voksne.

Ellers rettes behandlingen mot symptomer og komplikasjoner av sykdommen etter hvert som de gjør seg gjeldende. Det fokuseres spesielt på behandling av atferdsproblemer og psykiske problemer (6).

Oppfølging av syn, hørsel og hjertets og lungenes funksjon, samt forebygging av hydrocephalus (vannhode) og kompresjon av ryggmargen, er viktig ved mukopolysakkaridosene generelt.

 

Narkose

Anestesi kan være en utfordring ved Sanfilippos sykdom som følge av trange partier i luftveiene (16).

Det anbefales at narkose foregår på et sykehus med erfaring med MPS sykdommer.

Mer informasjon om anestesi ved Sanfilippos sykdom finnes her

 

 

 

Hvordan er det å leve med en sjelden diagnose?

Vi har mye nyttig informasjon på temasidene våre.
Du kan lese dem her!
.