Medisinsk beskrivelse av Jouberts syndrom

Medisinsk beskrivelse av Jouberts syndrom

Jouberts syndrom (JS) er en sjelden, medfødt utviklingsforstyrrelse som først og fremst rammer det sentrale nervesystemet. JS oppfattes i dag som å tilhøre en gruppe sjeldne tilstander såkalte ciliopatier der det er en forandring i cellens cilier. Den sees ikke lenger på som ett syndrom, men som en gruppe sykdommer (på engelsk kalt Jouberts syndrome related disorders, JSRD).

Forekomst
Tilstanden er svært sjelden. I faglitteraturen anslås forekomsten til 1 per 100 000 (1). Ut fra dette bør det finnes rundt 50 personer med diagnosen i Norge. Per 2017 kjenner Frambu imidlertid bare til 25 personer i Norge. Sannsynligvis er diagnosen underdiagnostisert.

Historikk
I 1969 beskrev den kanadiske barnelegen Marie Jouberts fire barn fra samme familie som manglet deler av lillehjernen, hadde pusteforstyrrelse fra fødselen, unormale øyebevegelser, ataksi (ustøhet) og utviklingshemning. I 1977 beskrev sveitsiske Eugen Boltshauser tre nye barn med samme syndrom, men som kom fra ulike familier. Han foreslo å oppkalle syndromet Jouberts syndrom etter Marie Jouberts.

Årsak
Jouberts syndrom og de relaterte sykdommene er forbundet med ulike feil i minst 20 forskjellige gener på ulike kromosomer: Følgende genfeil er assosiert med JS: NPHP1, AHI1, CEP290 (NPHP6), TMEM67 (MKS3), RPGRIP1L, CC2D2A, ARL13B, INPP5E, OFD1, TMEM216, KIF7, TCTN1, TCTN2, TMEM237, CEP41, TMEM138, C5orf42, TMEM231, and TCTN3.(1)

Alle disse genene koder for proteiner som har betydning for struktur og funksjon av cilier (flimmerhår). Flimmerhår er små bevegelige eller ubevegelige antenner som finnes på yttersiden av alle celler i kroppen. Disse har viktige funksjoner i kroppen, for eksempel for transport, celledeling, vekst, signaloverføring eller migrasjon av celler. Forandring (mutasjon) i en av genene over kan føre til feil i cilienes struktur eller funksjon (ciliopati). Dette kan ramme cilier i ulike organer, hvilket forklarer de mange forskjellige symptomene fra ulike organsystemer. Ciliefunksjonen er fremdeles lite kjent. Jouberts hører til gruppen ciliesykdommer.(2)

Arvelighet
Jouberts syndrom arves i de aller fleste tilfelle autosomalt recessivt (vikende), det vil si at begge foreldrene må ha genfeilen for at barnet skal kunne få tilstanden. Hvert barn de får har da 25 % risiko for å få syndromet. Det er 50 % sjanse for at barnet skal bli friskt, men bærer av genfeilen, samt 25 % sjanse for at barnet skal bli friskt uten å bli bærer av genfeilen. En av genfeilene nedarves kjønnsbundet, OFD1.
Les mer om arvegang på våre temasider.

Symptomer, komplikasjoner og forløp
Jouberts syndrom oppfattes i dag som en gruppe sykdommer (Jouberts syndrom-relaterte sykdommer). Det kliniske uttrykket kan variere mye.
”Klassisk” Jouberts syndrom kjennetegnes av lav muskelspenning (hypotoni) og pusteforstyrrelse fra fødselen av, varierende grad av utviklingshemning, ustøhet, balanse- og koordinasjonsvansker (ataksi), unormale øyebevegelser, spesielle ansiktstrekk og jekseltegn (molar tooth sign) ved MR-undersøkelse. Ved relaterte varianter kommer i tilegg andre symptomer eller funn fra sentrale nervesystemet, fra øynene, nyrene, leveren og skjelettet. Dette må undersøkes ved diagnosetidspunkt og følges opp jevnlig i samråd med spesialister.

I nyfødtperioden kan pusteforstyrrelse (episodisk hyperventilasjon) forekomme. Hvis barnet puster veldig fort, avbrutt av pustestopp, og samtidig har urolige, rykkvise øyebevegelser (nystagmus) og lav muskelspenning, kan disse være første tegn på diagnosen Joubert. Pusteforstyrrelsen bedrer seg som oftest etter noen leveår, men kan vedvare oppover i alder.

Forsinkede milepæler er vanlige. Utviklingshemning blir mer og mer synlig med alder, men det er en stor variasjon innenfor diagnosen (det er også personer med Jouberts syndrom som ikke har utviklingshemning). Gjennomsnittsalder for å kunne sitte selvstendig ligger på 19 måneder, mens det å kunne gå er omtrent ved fire års alder. Ataksien, forstyrrelser av muskelsamarbeidet i sammensatte bevegelser, blir som regel mer fremtredende når barna lærer seg å gå. Vår erfaring fra Frambu er at barn med Joubert syndrom viser en stadig psykomotorisk utvikling langt ut over de vanlige forventede milepæler.

Lav muskelspenning (muskulær hypotonien) resulterer ofte i munnmotoriske vansker og problemer med uttale. Tyggevansker forekommer også.

Vanligvis beskrives barn med Joubert syndrom som sosiale, blide og fornøyde, men atferdsproblemer som for eksempel impulsivitet, autismelignende symptomer og selvskading kan forekomme. Vår erfaring på Frambu er at flere personer med diagnosen gir inntrykk av å ha en høy smerteterskel.

Symptomer og funn fra det sentrale nervesystemet
Felles for Jouberts syndrom og de relaterte sykdommene er jekseltegnet, som er et spesielt funn ved MR-undersøkelse av hjernen. Jekseltegn forårsakes av forandringer i hjernestammen, samt at deler av lillehjernens midtparti (cerebellær vermis) er underutviklet eller mangler. Dette er hovedfunnet ved Joubert syndrom. Andre funn som er beskrevet er Dandy-Walker kompleks (forstørret fjerde ventrikkel i hjernen, fravær av cerebellær vermis og cystedannelse mot skallebasis), økte væskefylte rom i hjernen med økt trykk som må behandles med shunt (hydrocefalus), hjernebrokk (encephalocele), økt antall mindre foldninger av hjernen (polymikrogyri) og manglende hjernebro (corpus callosum agenesi). Balanse- og koordinasjonsforstyrrelser (ataksi) som blir mer tydelig etter som barnet vokser til, skyldes manglende utvikling av midtre del av lillehjernen. Alvorlig epilepsi er sjelden.

Symptomer og funn fra øynene
Urolige, rykkvise øyebevegelser (nystagmus) kan sees fra nyfødtperioden. Det forekommer også blikkparese (okulomotorisk apraksi), hvor barnet har vanskeligheter med å la øynene skifte fokus fra en ting til en annen, eller å følge et objekt med blikket. Skjeling og hengende øyelokk (ptose) forekommer også. Defekter i regnbuehinnen (colobomer) forekommer. Netthinnesykdom, (Lebers congenitale amaurose) er assosiert med enkelte genetiske varianter av Joubert syndrom og gir nedsatt syn og eventuelt blindhet helt fra fødsel. Synsvanskene er ofte stabile, men kan forverres langsomt over tid.

Symptomer og funn fra nyrene
Nyreproblemer forekommer hos ca 30 %. Dette er ofte assosiert med spesielle genetiske varianter som cyster i nyrene av forskjellig størrelse (cystisk dysplasi), eller som en nyresykdom som kalles for nephronophtise. Sistnevnte er en type betennelse i nyrene som viser seg frem til 10-20 års alder. Kjennetegn er manglende evne til å konsentrere urinen, som resulterer i at barnet drikker og tisser mye. Nyrefunksjonen kan gradvis bli redusert og lede til nyresvikt.

Symptomer og funn fra leveren
Hos ca 10 % av personene med Jouberts syndrom forekommer sykdom i leveren. Enkelte genvarianter kan forårsake dette. Det kan oppdages ved vanlig legeundersøkelse hvis det måles stor lever og milt, økte leverfunksjonsenzymer i blodet samt økt tetthet i leveren eller cyster ved ultralydsundersøkelse av leveren. Fibroseutvikling i leveren forekommer, samt leversvikt hos noen få.

Andre symptomer og funn
Polydaktyli, det vil si for mange fingrer og tær, forekommer. Utvikling av ryggskjevhet (skoliose) er beskrevet. Enkelte kan ha manglende veksthormon eller skjoldbruskkjertelhormon. Overvekt kan også forekomme.

Diagnostisering
Mistanke om syndromet kan knyttes til spedbarnsperioden, med pusteuregelmessighet kombinert med slapphet, forsinket utvikling, balanse- og koordinasjonsvansker, rykkvise øyebevegelser og synshemning som ledende tegn.

Enkelte tilfeller med mildere former blir ikke oppdaget før ungdoms- og voksenalder.

Påvisning av jekseltegn ved MR kan bekrefte diagnosen. Supplerende undersøkelser av andre organfunksjoner vil ofte være  nødvendig for å avklare om øyne, nyre eller lever er berørt og om videre oppfølging av disse organene er nødvendig. DNA-undersøkelse viser en av de kjente mutasjonene hos halvparten av alle med Jouberts syndrom. Hos den andre halvparten er mutasjonen(e) foreløpig ukjent.

Behandling og tiltak
Det finnes foreløpig ingen helbredende behandling for sykdommen. Genetisk veiledning er mulig når mutasjonen er kjent. Symptomatisk, lindrende behandling av eventuell epilepsi er nødvendig.

Oppfølging med fysioterapi er ofte nødvendig. Stimulerende tiltak og kommunikasjonsstrategier bør prøves ut. Logopedhjelp kan være nyttig for å bedre eventuelle talevansker. Tverrfaglige team, gjerne knyttet til habiliteringstjenesten ved regionale sykehus, bør være på plass. Det bør i tillegg satses på støttetiltak som kan bidra til best mulig livskvalitet for personen med Jouberts syndrom, familien og andre støttepersoner.

Fra kurs med barn med  Joubert syndrom har vi merket oss følgende:

  • Mange synes å ha en betydelig bedre språkforståelse enn det blir gitt uttrykk for. Mange har betydelige munnmotoriske vansker, som gir utydelig, langsom tale. Til dels store utfordringer. De fleste har et lite funksjonelt språk. Kan være vanskelig å forstå talen for fremmede. Logoped, munnmotorisk trening har vært til god hjelp.
  • Må bruke lang tid på å respondere.
  • Lang tid på å tygge mat. Lang tid på å spise.
  • Treg mage virker vanlig.
  • God muskelstyrke, men kan ha vansker med å styre – koordinere musklene.
  • De fleste trengte støtte for å forflytte seg, spesielt over lengre avstander, spesielt i ulendt terreng. Klart bedre finmotorikk, bruk av hender, (enn grovmotorikk)
  • Lav muskelspenning, med tendens til flate føtter: Flere bruker fotsenger, skinner, spesialsko.
  • Høy smerteterskel bemerkes.
  • Flere gav uttrykk for at de med diagnose sover avbrutt, og kan ha vansker med innsovning. Mange trengte også hvile på dagtid. God effekt av melatonin, barna sovnet inn fortere.
  • God hukommelse
  • Sosiale, viser lett glede, nesten alltid godt humør.  Dette til tross for frustrasjonen ved ikke å kunne mestre. Mange var ekstremt tålmodige.
  • Generelt: De fleste foreldre beskrev følgende: ferdighetene, både mentale, språklige og motoriske kommer mye senere enn forventet. Milepeler nås mye senere, men det er fremskritt hele tiden. Det tas nye steg hele tiden.

Nyttig lenke
Jouberts syndrome & related disorders foundation (amerikansk brukerorganisasjon)
www. Joubertsyndrome.org

Referanser
• Jouberts syndrome and related disorders, Genereviews revidert April 11 2013
• Jouberts M, Eisenring JJ, Robb JP, Andermann F. Familial agenesis of the cerebellar vermis – A syndrome of episodic hyperpnea, abnormal eye movements, ataxia, and retardation. Neurology 1969; 19:813-825.
• Andermann F, Andermann E, Ptito A, et al. History of Jouberts Syndrome and a 30-Year Follow-Up of the Original Proband. J Child Neurol 1999; 14: 565-569
• Brancati F, Dallapiccola B, Valente EM. Jouberts Syndrome and related disorders. Orphanet of Rare Diseases 2010; 5:20. http://www.ojrd.com/content/5/1/20
• Parisi MA. Clinical and molecular features of Jouberts syndrome and related disorders. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2009; 151C(4):326-340
• Doherty D. Jouberts Syndrome: Insights Into Brain Development, Cilium Biology, and Complex Disease. Semin Pediatr Neurol 2009; 16:143-154
• Parisi MA, Doherty D, Chance PF, Glass IA. Jouberts syndrome (and related disorders). European Journal of Human Genetics 2007; 15:511-521
• Sosialstyrelsen (Sverige).  Jouberts syndrom (2010). www.socialstyrelsen.se
• Hildebrandt F, Benzing T.Ciliopathies. N Engl J Med 2011;364:1533-43
http://www.agrenska.se/globalassets/dokumentation/411-joubertssyndrom-2012.pdf   et informasjonsskriv om Joubert syndrom på Svensk
• http://www.genetikkportalen.no/?act=tilst&TgID=1&katID=23&TilID=559

1. Parisi M, Glass I. Joubert Syndrome and Related Disorders. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, et al., editors. GeneReviews(R). Seattle (WA)1993.
2. Romani M, Micalizzi A, Valente EM. Joubert syndrome: congenital cerebellar ataxia with the molar tooth. The Lancet Neurology. 2013;12(9):894-905.

http://www.genetikkportalen.no/?act=tilst&TgID=1&katID=23&TilID=559

(Faglig oppdatert: april 2017)

Vil du dele dette med noen andre?