Medisinsk beskrivelse av mannosidose

Medisinsk beskrivelse av mannosidose

Også kjent som alfamannosidose, betamannosidose.

Forekomst
Mannosidose er en svært sjelden sykdom (forekomsten av den vanligste formen, alfamannosidose, har i ulike befolkninger vært rapportert å være 0,1-0,2 per 100 000 innbyggere (1, 2). Den nøyaktige forekomsten er ikke kjent. I likhet med sykdommene aspartylglukosaminuri, fukosidose og sialidose (mukolipidose type I) er mannosidose en arvelig, medfødt stoffskiftesykdom med forstyrret nedbrytning av sukker- proteinforbindelser (glykoproteiner).

Alle de nevnte sykdommene tilhører gruppen lysosomale avleiringssykdommer, som innebærer uønsket avleiring av nedbrytningsprodukter i cellenes nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Hver for seg er de lysosomale avleiringssykdommene meget sjeldne, men samlet sett er de mindre sjeldne, da ca. 1 av 7000 nyfødte har en slik sykdom.

Årsak
Årsaken til alfamannosidose er arvelige forandringer (mutasjoner) i genet MAN2B1, som koder for enzymet lysosomal alfa-mannosidase (LAMAN). Årsaken til betamannosidose er mutasjoner i genet MANBA, som koder for enzymet lysosomal beta-mannosidase A (også kalt mannase) (3, 4). Mangelfull enzymaktivitet gir mangelfull nedbrytning av sukker-proteinforbindelser i lysosomene inne i cellene. Dette  fører til opphopning og avleiring av uønskede forbindelser i cellene, noe som igjen fører til skade av vev og organer. Noen forbindelser som er rike på sukkerarten mannose, slipper ut av cellene og kan påvises i blod og urin.

Arvelighet
Begge de to kjente mannosidosene følger autosomal recessiv arvegang (3). En person har normalt to av hvert gen (arveanlegg); ett fra mor og ett fra far. Ved autosomal recessiv (vikende) arvegang vil en person med en sykdomsgivende forandring (mutasjon) i ett av de to genene ikke bli syk. Bare personer som har mutasjon både i genet fra mor og i genet fra far får sykdommen. Foreldrene er vanligvis friske arvebærere av ett gen med mutasjon og ett gen uten mutasjon. Dette innebærer at det for hvert av søsknene til et barn med mannosidose i utgangspunktet er 25 % sannsynlighet for å ha sykdommen. Sykehuslegen eller fastlegen bør tilby foreldre til barn med mannosidose å henvise til genetisk veiledning.

Symptomer, tegn og sykdomsforløp
Mannosidose påvirker nervesystemet og andre organer. Sykdomsuttrykket varierer fra en svært alvorlig nyfødtform (2) via moderat alvorlige former med skjelett- og andre organforandringer, redusert utvikling og raskt tap av funksjoner og ferdigheter (de fleste tilfellene), til mild sykdom uten skjelettforandringer, men med lærevansker eller lettere utviklingshemning (10-15 % av tilfellene). Den sistnevnte formen diagnostiseres ofte etter 10 års alder (1, 2).

De fleste nyfødte med alfamannosidose har ingen symptomer på sykdommen. Mange får gjentatte luftveisinfeksjoner med eller uten mellomørebetennelse som fører til sykehusinnleggelser i det første leveåret (1). Lever og milt kan være forstørret, men størrelsen på disse organene normaliseres som regel etter hvert. De vanligste årsakene til den medisinske utredningen som resulterer i denne diagnosen, er forsinket psykomotorisk utvikling (inkludert gangutvikling) i annet leveår, og forsinket språkutvikling (1). Hørselen er nesten alltid nedsatt ved alfamannosidose, og dette bidrar til hemming av språkutviklingen (1, 3). Hørselstapet forårsakes av en kombinasjon av et nevrogent hørselstap og ledningshørselstap etter gjentatte mellomørebetennelser.

Skjelettforandringer preger etter hvert barnets utseende, og kan likne det man ser ved sykdomsgruppen mukopolysakkaridoser, der de best kjente er Hurlers og Hunters sykdom. Utseendet er preget av relativt stort hode med fremtredende panne, kjeve og munn, og grove ansiktstrekk. Uklarheter i øyets linser (katarakt; grå stær) og hornhinner kan over tid redusere skarpsynet. Lillehjernen kan være påvirket av sykdommen, noe som gir ustøhet (ataksi). Stoffskiftefeilen kan også gi muskelsvekkelse og leddgikt. De hyppige infeksjonene i luftveiene og mage- og tarmkanalen skyldes for en stor del funksjonsfeil i immunforsvaret med redusert evne til å danne spesifikke antistoffer ved infeksjoner. Omtrent en fjerdedel av alle med alfamannosidose får episoder med psykiatriske symptomer som er ledsaget av sinneutbrudd eller søvnforstyrrelser i tenårene (5).

Mens gjentatte infeksjoner og tilpasning i barnehage og skole ofte er de mest fremtredende problemene i barneårene, blir bevegelsesvansker med muskelsvekkelse og ustøhet det største problemet etter hvert. Forløpet er variabelt; stabile perioder fulgt av perioder med forverring. Kombinasjonen av rygg- og leddplager kan sammen med balanse- og koordinasjonsvansker gjøre det nødvendig å bruke rullestol. De eldste kjente personene Frambu kjenner med mannosidose, har vært i femtiårene. Den alvorligste formen for alfamannosidose kan føre til spontan abort eller spebarnsdød på grunn av infeksjoner eller forandringer i sentralnervesystemet til barnet.

De vanligste symptomene på betamannosidose er luftveisinfeksjoner, hørselstap med påfølgende språkproblemer og utviklingshemning (4). Det er også rapportert om enklere skjelettforandringer. Sykdomsuttrykket har stor variasjon; ved milde tilfeller av betamannosidose kan det sees kun angiokeratomer i huden, mens det i alvorlige tilfeller har blitt rapportert om status epilepticus og lammelser (4).

Diagnostisering
Den diagnostiske prosessen begynner med klinisk nevrologisk undersøkelse ved en barnelege, etterfulgt av analyse av blod- og urinprøver. Sukkerarter eller sukker-proteinforbindelser som har hopet seg opp i blod og urin kan påvises ved spesialundersøkelser (metabolsk screening, kromostografi) og antyder denne diagnosen. Vakuoliserte lymfocytter, som er hvite blodceller med små, væskefylte hulrom, kan ofte sees ved mikroskopi av blodutstryk. Forekomst av mange vakuoliserte lymfocytter kan tyde på en lysosomal avleiringssykdom, men funnet gir ingen spesifikk diagnose. Røntgenbilder kan vise ulike forandringer i skjelettet. MR-undersøkelse av hjernen kan vise endringer av den hvite substans, og hjernens veskefylte hulrom (hjerneventriklene) er ofte forstørret.

Diagnosen alfamannosidose kan bekreftes ved bestemmelse av aktiviteten til enzymet alfamannosidase i celler dyrket opp fra en hudprøve (fibroblaster) eller i ferske hvite blodceller. Hudcellene må dyrkes i cellekultur fordi enzymaktivitet bestemmes i levende celler. Undersøkelser av DNA gjøres ved sekvensering av genet MAN2BI (1). I ca. 1/3 av DNA-prøver fra personer med alfamannosidose har en funnet den samme mutasjonen i MAN2BI (1), mens resten er såkalte private mutasjoner, som bare er blitt funnet i en eller noen få familier.

Hos foreldre som kan tenkes å få flere barn og som vurderer diagnostikk før fødselen (genetisk prenatal diagnostikk) bør mutasjonssøk igangsettes i god tid før graviditeten. Dersom familiens to sykdomsfremkallende mutasjoner er kjent, kan prenatal diagnostikk utføres ved DNA-undersøkelse av morkakeprøve eller fostervannsprøve, eller ved genetisk preimplantasjonsdiagnostikk i forbindelse med prøverørsbefruktning.

Dersom familiens mutasjoner ikke er kjent, kan genetisk fosterdiagnostikk utføres ved enzymanalyse av celler fra morkakeprøve eller fostervannsprøve. Generelt gir testing for mutasjoner i DNA sikrere svar enn enzymanalyse før fødselen.

Medisinsk oppfølging og behandling
Ingen behandling har inntil nå vist seg å kunne helbrede mannosidose. Noen pasienter med alfamannosidose er blitt behandlet med stamcelletransplantasjon (stamceller fra blod eller benmarg (benmargstransplantasjon)) (1), og hos enkelte har dette hemmet sykdomsutviklingen i betydelig grad. Langtidseffekter av stamcelletransplantasjon ved alfamannosidose er ennå ikke tilstrekkelig dokumentert.

Enzymerstatningsterapi er under utprøving ved alfamannosidose. Ved enkelte sykdommer som mangler et bestemt protein, kan det manglende proteinet tilføres utenfra. Dette kalles enzymerstatningsterapi (ERT). I slike tilfeller lages og renfremstilles proteinet på et laboratorium, for deretter å tilføres i blodbanen (intravenøst). Enzymet tas opp fra blodbanen av cellene i kroppen og begynner å virke der det skal. På den måten erstattes manglende enzym, og sykdomsutviklingen bremses

Det bør årlig gjennomføres medisinske kontroller hos spesialist av øyne, ører, nese og hals, hørselstesting, og undersøkelse av skjelettet. Lindrende behandling rettet mot plager og funksjonssvikt er ofte nødvendig. Liberal bruk av antibiotika anbefales ved infeksjoner, og det bør settes inn trommehinnedren ved kroniske plager med mellomøret. Ved immunsvikt bør ekstra vaksinasjoner vurderes. En del av forandringene i øyet kan behandles. Smerter i ledd og rygg kan kreve spesielle tiltak, som inkluderer fysioterapi og ortopedisk behandling. Personer med utvidede ventrikler (hydrocephalus) kan behandles med shunt. Det kan være aktuelt med nevropsykologisk testing. Tilpasning av ernæring og vurdering av vekst og eventuelle fordøyelsesplager er nødvendige tiltak. Aktuelle hjelpemidler er blant annet tegnspråk, av og til høreapparat, og rullestol. En del personer med denne sykdommen trenger spesiell tilrettelegging av det fysiske miljøet .

Frambu takker Dag Malm for gjennomlesning.

Kilder

1. Malm D, Nilssen Ø. GeneReviews. Alpha-Mannosidosis. www.ncbi.nlm.nih.gov 09.12.09

2. Malm D, Nilssen Ø. Alpha-mannosidosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2008; 3: 21.

3. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) http://www.ncbi.nlm.nih.gov 11.12.2009

4. Thomas GH. Chapter 140: Disorders of glycoprotein degradation: a-mannosidosis, b-mannosidosis, fucosidosis and sialidosis. I: The online metabolic and molecular bases of inherited disease http://www.ommbid.com/ 04.01.2010

5. Malm D, Patel J, Linaker OM. 2005. Psychiatric symptoms in alpha-mannosidoses. J Intellect Disabil Res 49: 865-71.

6. Leroy JG. Oligosaccharidosis. I: Emery and Rimoins Principle and Practice of Medical Genetics 1997 3rd ed. Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, eds. New York.

 

Vil du dele dette med noen andre?