Medisinsk beskrivelse av Pelizaeus-Merzbachers sykdom

Medisinsk beskrivelse av Pelizaeus-Merzbachers sykdom

Også kjent som PMD.

Pelizaeus-Merzbachers sykdom (PMD) er en arvelig nevrologisk sykdom som nesten utelukkende rammer gutter. Sykdommen er fremadskridende og rammer den hvite substansen, nerveledningsnettet i hjernen. Sykdommens alvorlighetsgrad kan variere. Den vanligste og mest alvorlige formen kommer til uttrykk i nyfødt eller tidlig spedbarnsperiode med slapphet (hypotoni), rykkvise øyebevegelser (nystagmus) og sen psykomotorisk utvikling. Tilstanden utvikler seg til stivhet i ekstremitetene (spastisitet) og ustøhet. Livslengden er forkortet. Mildere former, viser seg som spastisk paraparese (SPG2) ( Spatisk Paraparese type 2), med eller uten psykisk utviklingshemming. Her er livlsengden tilnærmet normal.

Forekomst
Sykdommen er svært sjelden med en forekomst på anslagsvis 1 per 100 000 levende fødte. Siden sykdommen ble beskrevet første gang av Dr Pelizaeus i 1885 er det beskrevet pasienter fra flere steder i verden (1). I Norge kjenner vi  bare til noen få med tilstanden.

Årsak
Over halvparten av alle med PMD har en bestemt forandring (en duplikasjon) i genet PLP1, som sitter på X-kromosomet. (Xq21-22). Genet koder for et protein som danner myelinskjeden som nervetrådene ligger i. Proteinet heter proteolipid 1 eller PLP1. I de fleste tilfeller er det en duplikasjon i PLP1 genet som fører til sykdommen. Hos personer med andre typer forandringer i PLP1genet (> 60 er kjent) er genetisk diagnostikk en komplisert oppgave hvis ikke andre i familien allerede har fått konstatert diagnosen og genotypen. I noen tilfeller har sykdommen opptrådt i familier der ingen andre tilfeller eller noen bærer av sykdomsgenet er konstatert (sporadisk).

Arvelighet
Ved X-bundet (kjønnsbundet) arvegang så har mor 50 % sansynlighet for å få et nytt guttebarn med tilstanden. Jenter kan være bærere. Dersom tilstanden er spontant oppstått er gjentakelsesrisikoen liten. Genetisk veiledning bør tilbys.

Symptomer, tegn og sykdomsforløp
Man har funnet det hensiktsmessig å dele opp PMD i minst fire typer:

  1. Klassisk PMD, som er hyppigst
  2. En medfødt (kongenitt) form som er mer aggressiv og kan vise seg ved pustevansker, trang luftpassasje i strupen og suge- og svelgevansker raskt etter fødselen.
  3. En mildere (transitional) form som primært rammer bena (arvelig eller hereditær spastisk paraparese, SPG2) med gangvansker, ustøhet og koordinasjonsvansker, tidvis også av talemusklene.
  4. En tidlig debuterende mild form, PLP-null syndrom, som i motsetning til de andre primært rammer myelinutviklingen i de perifere nervene. Genfeilen ved denne formen er en annen, men sitter samme sted på kromosomet.

I tillegg har enkelte kvinnelig bærere av genet vist seg å få symptomer. Risikoen er størst der sykdommen er overført gjennom en familie der en mann har en relativt mild form, mens det ikke synes å være noen risiko for kvinnene i familier der en mann har de alvorligste former. Dette er viktig for den genetiske veiledning av familien.

De første symptomene på PMS melder seg gjerne i tidlig barnealder med slapphet (hypotoni), svakhet og ukontrollerte øyebevegelser, ofte sirkelformede eller rykkvise (nystagmus).

Den motoriske utvikling er forsinket og det tilkommer ufrivillige bevegelser (dyskinesier), som kan være rykkvise (choreoiforme) eller mer langsomme, vridende bevegelser (atetose) lokalisert til både lemmer og hode. Slike nikkende og rykkvise hodebevegelser er relativt typisk for sykdommen og er vanligvis tegn på affeksjon av sentrale hjernekjerner. Dårlig koordinasjon og balanse kalles ataksi. Etter hvert kommer det stivhetslammelse (spastisitet), primært i bena, senere også i armene.

Synet kan bli redusert med tegn på svekkelse av synsnerven (opticusatrofi).

Den mentale utvikling er i relativt mindre grad rammet fordi den er knyttet mest til selve nervecellene, nervesystemets grå substans. Hodet vokser imidlertid for lite (mikrocefali) og det kan komme epileptiske anfall.

Sykdommen kan i den klassiske formen vise seg i de første levemåneder, men senere være så langsomt fremadskridende at den lenge kan oppfattes som stasjonær og dermed forveksles med for eksempel cerebral parese. En del har et sterkt forkortet livsløp, mens andre kan leve langt inn i voksen alder. Den mer aggressive, medfødte formen kan likne på en medfødt muskelsykdom som for eksempel spinal muskelatrofi (SMA).

Diagnostikk
Diagnosen stilles som regel av barnelege/barnenevrolog etter henvisning av barn med de nevnte symptomer og tegn. Magnetskanning av hjernen (cerebral MRI) kan i noen grad bekrefte mistanken om PMD, men det kan være vanskelig å skille mellom en manglende eller svak myelinisering og en forsinket eller avvikende myelinisering slik den viser seg ved leukodystrofier ut fra en enkelt MRI. Et klart skille kan være umulig og PMD vil i mange sammenhenger regnes å tilhøre andre leukodystrofier, der den hvite substansen kontinuerlig brytes ned. En nærliggende forvekslingsmulighet ut fra bildene er en relativt ny hvit substans-sykdom kalt vanishing white matter disease.

Andre nervesykdommer som kan forveksles med den perifere formen er polynevropatiene, ofte omtalt som CMT eller HMSN. Nevrofysiologisk undersøkelse av nervenes ledningsevne ved elektrisk måling kan vise normale forhold ved klassisk PMD fordi den utføres på perifere nerver på arm eller ben, men overføringen til hjernesentrene slik det registreres ved aktiveringsundersøkelser mot synsnerve, hørselsnerve og følenervene (VEP, AEP, SEP) viser som regel avvik fra det normale. En molekylærgenetisk undersøkelse (gentest) kan utføres, men hvis ikke mutasjonen er kjent fra familien på forhånd, må den gjerne sendes til spesiallaboratorier i utlandet på grunn av de mange mutasjonsmulighetene som man ikke har utstyr for å teste for på hvert enkelt genlaboratorium. Har man derimot funnet feilen, kan man finne ut om moren er bærer ved hjelp av en blodprøve. En fostervannsprøve kan vise om et foster er affisert.

Behandling
Det finnes foreløpig ingen helbredende behandling for denne sykdommen. Enkelte kliniske utprøvingsforsøk er gjennomført i USA, til nå uten lovende resultat. Raskt økende kjennskap til mekanismen for de underliggende forstyrrelsene i proteindannelsen for PLP og lovende forskning i nervecelle- og stamcelleterapi gir likevel forhåpninger om en slik behandling i fremtiden. Mange medisinske tiltak kan likevel være til hjelp og lindring og en IP med individuell oppfølgingsplan for best mulig medisinsk hjelp er et nyttig hjelpemiddel både for familie og helsepersonell. Til denne hører også en beredskapsplan for tiltak ved plutselige endringer i tilstanden (for eksempel epileptiske anfall).

Personen med diagnose, familien og støttepersoner må sikres god og tett oppfølging og hjelp og omsorg på alle av livets arenaer. Ansvarsgruppe rundt personen med diagnose og oppfølging med individuell plan kan være av stor betydning.

Referanse:
Pelizaeus, F. Ueber eine eigentumliche Form spastischer Lahmung mit Cerebralerscheinungen auf hereditarer Grundlage (multiple Sklerose). Arch. Psychiat. Nervenkr. 16: 698, 1885
Cailloux, F., Gauthier-Barichard, F., Mimault, C., Isabelle, V., Courtois, V., Giraud, G., Dastugue, B., Boespflug-Tanguy, O., Clinical European Network on Brain Dysmyelinating Disease. Genotype-phenotype correlation in inherited brain myelination defects due to proteolipid protein gene mutations. Europ. J. Hum. Genet. 8: 837-845, 2000
Renier, W. O., Gabreels, F. J. M., Hustinx, T. W. J., Jaspar, H. H. J., Geelen, J. A. G., Van Haelst, U. J. G., Lommen, E. J. P., Ter Haar, B. G. A. Connatal Pelizaeus-Merzbacher disease with congenital stridor in two maternal cousins. Acta Neuropath. 54: 11-17, 1981.

OMIM – www.omim.org

Gene Reviews 

 

Vil du dele dette med noen andre?