Medisinsk beskrivelse av Retts syndrom

Medisinsk beskrivelse av Retts syndrom

 

Retts syndrom er en alvorlig utviklingsforstyrrelse av hjernen og nervesystemet som følge av en medfødt genfeil på x-kromosomet. Det er til nå funnet tre forskjellige gener (MECP2, CDKL5 og FOXG1), hvor mutasjoner kan gi typisk eller atypisk Retts syndrom (19). Dette fører til manglende utvikling av nettverket i hjernen. Tilstanden rammer nesten utelukkende jenter og medfører blant annet redusert hode- og lengdevekst, tap av ervervede ferdigheter i barnealder og kommunikasjons-vansker. Dette innebærer nedsatt kontaktevne. Enkelte ferdighetstap kan være forbigående, men jenter med diagnosen når aldri opp til gjennomsnittlig ferdighetsnivå.

Forstyrrelser i det autonome nervesystemet kan gi spesielle pustemønstre eller respirasjonsavvik, forstoppelse og nedsatt sirkulasjon i hender og føtter som fører til små og kalde ekstremiteter. I et tidlig stadium kan det bli stilt feilaktige diagnoser som fremadskridende hjernesykdommer (encefalopatier), cerebral parese og autisme. Tilstanden er ikke fremadskridende.

Forekomst
Både norske og svenske undersøkelser viser at hyppigheten av Retts syndrom er en per ca. 10 000 jentefødsler. Dette tilsvarer rundt tre nye tilfeller i Norge årlig (8). En australsk studie viser en forekomst på 1 pr 9000; en annen viser 1 pr 8500 jenter (17).

Årsak
Årsaken til Retts syndrom er oftest en feil (mutasjon) i arvestoffet i MECP2-genet som ligger på X-kromosomet i posisjon Xq28. Når sykdomshistorien er klassisk, vil en i 90-95 % av tilfellene finne mutasjoner i MECP2-genet (6). I så og si alle tilfellene (ca 99 %) dreier det seg om nyoppståtte endringer (mutasjoner). Over 200 forskjellige mutasjoner i MECP2-genet er beskrevet (18). Forandringer i CDKL5-genet, som også ligger på X-kromosomet, i posisjon Xp22, er forbundet med en variant av Rett eller atypisk Rett (se senere) som medfører økt risiko for tidlig debuterende epilepsi.

Inaktivering av X-kromosomet er interessant ved Retts syndrom (1, 18). Fordi jenter har to X-kromosomer (ett fra mor og ett fra far) i alle celler, så er det slik at det vil være 50/50 sjanse for at det ene eller det andre av X-kromosomene som «får bestemme» i den enkelte cellen; det vil si at det ene X-kromosomet blir uvirksomt eller inaktivert. Hvis det er X-kromosomet med det muterte genet (MECP2 eller CDKL5), så vil cellen «få Retts syndrom». Hvis det er det X-kromosomet uten mutasjon, så vil ikke cellen bli affisert. Siden dette gjelder alle celler, skulle man tenke at dette vil bli helt jevnt fordelt, annen hver hele tiden. Men ved Retts syndrom er det flere ganger beskrevet jenter som er lettere affisert og andre som er sterkere affisert av «sitt» Retts syndrom. Dette kalles positiv eller negativ skjevfordeling av hvordan en X-inaktivering kommer til uttrykk (18).

En tredje genetisk årsak til atypisk Rett eller en annen variant Rett, er mutasjoner i FOXG1-genet, som er lokalisert på kromosom 14 (posisjon 14q11-q13).

Arvelighet
Det er svært sjelden at det fødes mer enn én jente med Retts syndrom av samme foreldrepar, eller i samme slekt. Gjentagelsesrisikoen i senere svangerskap er mindre enn én prosent (8).

D
iagnostisering
Det er viktig å presisere at Retts syndrom fortsatt er en klinisk diagnose selv om genetisk utredning nå inngår som en del av den diagnostiske utredningen. Det vil si at diagnosen settes på bakgrunn av sykehistorie, kliniske funn og understøttes av eventuelle genetiske funn. Det er utviklet kliniske kriterier for diagnosen klassisk eller typisk Retts syndrom og støttekriterier for atypisk Rett eller Rett-varianter (se under). De tidlige kriteriene for Retts syndrom var fra 2002 og bestod av åtte absolutte kriterier, fem utelukkelseskriterier og åtte støttekriterier. I 2010 ble de diagnostiske kriteriene for typisk Retts syndrom klargjort og forenklet til å bestå av tilstedeværelse av tilbakegang (regresjon) i utviklingen pluss fire hovedkriterier (19).

Det kliniske bildet ved typisk Retts syndrom er definert ved tap av hensiktsmessig bruk av hender og talespråk og en utvikling med gangvansker og stereotypiske håndbevegelser. Etter en periode med tap av funksjoner, kommer en fase med stabilisering og til og med forbedring, kan finne sted. Dette understreker hvor viktig det er å skaffe seg en detaljert oversikt over sykehistorien for å slå fast om det virkelig er en tilbakegang i funksjon (regresjon). Det tidligere absolutte kravet om avtagende hodevekst etter fødselen, ble forlatt, siden dette ikke finnes hos alle med typisk Retts syndrom, men samtidig beholdt som et klinisk trekk, fordi det kan vekke en klinisk mistanke hos legen.

Tabell bearbeidet til norsk fra RTT Diagnostic Criteria 2010 (19):
Overvei diagnosen når avtagende hodeomkrets er observert.

Nødvendig for å stille diagnosen klassisk eller typisk Rett

  1. En periode med regresjon (tap av ferdigheter) fulgt av en gjenvinning av funksjon eller stabilisering
  2. Alle hovedkriterier og alle eksklusjonskriterier
  3. Støttekriterier er ikke nødvendig, men kan ofte være til stede ved typisk Rett.Eksklusjonskriterier for typisk Rett
    1. Hjerneskade som følge av forhold rundt fødsel eller etterpå, nevrometabolsk sykdom, eller alvorlig infeksjon som gir nevrologiske problemer
    2. Sterkt avvikende utvikling i de første 6 levemåneder

Nødvendig for å stille diagnosen atypisk Rett eller variant Rett

  1. En periode med regresjon (tap av ferdigheter) fulgt av en gjenvinning av funksjon eller stabilisering
  2. Minst to av fire hovedkriterier
  3. Fem av elleve støttekriterierHovedkriterier
    1. Delvis eller helt tap av ervervede ferdigheter med hendene (håndfunksjon)
    2. Delvis eller helt tap av ervervede språkferdigheter (talespråk)
    3. Forstyrrelser av gangfunksjon; ukoordinert (dyspraktisk) eller fullstendig tap av gangfunksjon
    4. Stereotypiske (gjentatte) håndbevegelser som vridning, klemming, klapping/slåing, vasking/skrubbing

    Støttekriterier for atypisk Rett
    1. Pusteforstyrrelser i våken tilstand
    2. Tanngnissing i våken tilstand
    3. Unormalt sovemønster
    4. Avvikende muskelspenning (tonus)
    5. Forstyrrelser i blodgjennomstrømningen i hender og føtter
    6. Ryggskjevhet (skoliose/kyfose)
    7. Veksthemning
    8. Små og kalde hender og føtter
    9. Upassende latter og skrikeanfall
    10. Nedsatt smerterespons
    11. Intens øyestirring/øyepeking som kommunikasjonsmiddel

Det ene eksklusjonskriteriet for typisk Rett utelukker alle som har en annen nevrologisk grunntilstand/sykdom/skade, selv om de også skulle ha en MECP2-mutasjon. Disse vil i så fall bli diagnostisert som atypisk Rett.
Det andre eksklusjonskriteriet går ut på at man ikke skal ha symptomer på typisk Rett før seksmåneders alder. De tilfellene som har symptomer på Rett allerede fra fødselen blir diagnostisert som atypisk Rett (Medfødt (kongenitt) variant eller Rolando-variant). Tidlig-epilepsi-variant (Hanefeld-variant) debuterer før fem måneders alder.

Støttekriteriene for typisk Rett fra 2002 er helt forlatt, da de ikke lenger er nødvendige for å gi diagnosen. Men de er i stor grad beholdt som kriterier for atypisk Rett, eller variant-former av Rett. Se Fig 1 (19).

Det er beskrevet tre ulike varianter av atypisk Rett

  1. Beholdt-tale-variant (Zappella-variant)
  2. Tidlig-epilepsi-variant (Hanefeld-variant)
  3. Medfødt (kongenitt) variant (Rolando-variant)

Variantformer av Retts syndrom skal tilfredsstille kriteriene til atypisk Rett.

Skjematisk fremstilling av kliniske trekk for diagnostisering av definerte variant former

Beholdt-tale-variant (Zapellavariant)
Tidlig krampe-variant (Hanefeld-variant) Medfødt variant (Rolando-variant)
Kliniske trekk

Tilbakegang mellom 1-3 år, forlenget
platåfase

Mildere tap av håndferdigheter
Bedre bevart håndbruk

Gjenervervelse av språk etter tilbakegangen

  • Gjennomsnittsalder ved
    gjenervervelse 5 år
  • Enkeltord eller fraser

Mildere intellektuell funksjonsnedsettelse
(IQ <50)

Autistisk atferd vanlig

Redusert hyppighet av trekk vanlig ved
typisk Rett:

  • Sjelden epilepsi
  • Sjelden autonome forstyrrelser
  • Midre uttalt skoliose og kyfose
  • Normal hodeomkrets
  • Oftest normal høyde og vekt

 

 

 

 

 

Kliniske trekk

Tidlig start med kramper/epilepsi

  • Før 5 måneders alder
  • Infantile spasmer
  • Gjenstridig myoklon epilepsi før tilbakegang

Redusert hyppighet av trekk vanlig ved typisk Rett.

Molekylær genetikk
MECP2-mutasjoner er svært sjeldent. Bør undersøke
for mutasjoner i CDKL5-genet.

Kliniske trekk

Svært avvikende utvikling fra begynnelsen

  • Alvorlig forsinket psykomotorisk
    utvikling
  • Kan ikke gå

Alvorlig mikrokefali ved 4 måneders alder

Tilbakegang i de første 5 levemåneder

Mangler det typiske stirrende blikket ved
Retts syndrom

Tilstedeværelse av autonome forstyrrelser
som ved typisk Rett:

  • Små, kalde hender og føtter
  • Forstyrrelse i den perifere
    blodgjennomstrømningen
  • Uregelmessig pust i våken tilstand

Spesifikke motoriske forstyrrelser

  • Tungebevegelser
  • Ujevne og hakkete bevegelser i armer
    og ben

Molekylær genetikk
MECP2-mutasjoner er svært sjeldent.
Bør undersøke for mutasjoner i FOXG1-genet.


Forløp ved klassisk eller typisk Retts syndrom
Som nevnt tidligere er det påvist flere varianter av Retts syndrom. Beskrivelsen nedenfor gjelder først og fremst den klassiske formen. Stadieinndelingen er ikke absolutt, fordi det også er en viss variasjonsbredde i utviklingene av det klassiske eller typiske Retts syndrom bildet. Unntak og tillegg kan forekomme.

Stadium 1
Stadium 1 debuterer mellom 6-18 måneder. I denne fasen stagnerer jentas utvikling. Hos enkelte starter endringene ganske vagt og snikende, og den er derfor mange ganger ikke lett å oppdage. Hos andre kommer stagnasjonen brått og uventet. Jenta gjør ikke de fremskrittene som forventes verken når det gjelder å lære seg å gå eller å sitte uten støtte. Flesteparten av jentene med Retts syndrom lærer aldri å krabbe, men noen av jentene beveger seg ved rumpeaking.

Språkutviklingen stagnerer. Hun tilegner seg ikke nye ord, og de ordene hun allerede har lært seg, forsvinner. Veksten i hodeomkretsen avtar som tegn på manglende tilvekst av hjernen.

Det opptrer perioder hvor jenta helt slutter å puste, såkalt apné. Apnéperiodene kan hos noen vare lenge, og ikke sjelden blir det hele såpass uttalt at jenta får blåfargete lepper og negler som tegn på for lite surstoff i blodet. For mange foreldre kan disse episodene være skremmende, men heldigvis er de nesten aldri farlige.

I hele denne fasen opptrer det en ytterligere stagnasjon i den psykomotoriske utviklingen, og ved enden av dette stadium er det ingen tvil om at hun har en utviklingsforstyrrelse både kognitivt (læringsmessig) og motorisk.

Stadium 2
Stadium 2 har debut i andre leveår. I denne fasen blir symptomene og funnene mer karakteristiske. Kontakten med barnet blir dårligere og i mange tilfeller opplever foreldrene dårligere blikkontakt. Sammen med tap av språklige ferdigheter fører dette til at enkelte jenter får diagnosen autisme. Noen av dem har også umotiverte skrik eller latterutbrudd. Denne forandring kan skje i løpet av noen uker. De fleste slutter også å bruke hendene på en formålstjenlig måte og slutter å gripe etter leker og gjenstander. Dyspraksi er en tilstand som medfører forstyrrelse av evnen til å gjøre innlærte bevegelser, selv om den rammede ønsker og er fysisk i stand til å utføre bevegelsen. Det skyldes ikke lammelser. Heller ikke skyldes det at jenta ikke forstår den oppgaven som skal utføres, men hun klarer ikke å gjøre det. Dyspraksi fører også til forsinkede reaksjoner i andre sammenhenger, som for eksempel i bruk av blikket i kommunikasjon. Begrepene dyspraksi og apraksi brukes til dels om hverandre i litteraturen. Dyspraksi betyr forstyrrelse av evnen til å utføre innlærte bevegelser, mens apraksi betyr manglende evne til å utføre slike bevegelser.

Det utvikles stereotype (ensartede) håndbevegelser som i de typiske tilfellene arter seg ved at barnet knuger hendene mot hverandre (nesten som vaskebevegelser). Ofte føres hendene opp til munnen. Håndstereotypiene kan også arte seg ved at hun gnir hånden mot hodet. Noen jenter utvikler allerede i denne fasen en rekke andre kliniske kjennetegn som tanngnissing og uregelmessig pust.

De fleste har episoder med pusteforstyrrelser. Mest iøynefallende er såkalt hyperventilasjon, det vil si alt for rask pust (forceful breathers). En annen gruppe puster overflatisk (feeble breathers). En tredje gruppe har smygende, langtrukken innpust (apneustic breather) (14). Hver gruppe har sin kliniske karakteristikk (fenotype) med behov for ulik tilnærming.

Hos de aller fleste fortsetter pusteforstyrrelser og tanngnissing, men dette kan variere over tid.

Enkelte jenter kan på tross av god appetitt, gå ned i vekt. Årsaken til dette kan blant annet være motoriske vansker i tygge- og svelgemuskulaturen enten som dyspraksi eller på grunn av dårlig motorikk i munn og svelg. Gastroøsofageal refluks (GØR) kan være en annen årsak. Dette innebærer at det sure mageinnholdet kommer tilbake fra magesekken opp til spiserøret og skyldes dårlig lukning av overgangen mellom mage og spiserør. Sannsynligvis har de fleste jenter med Retts syndrom mer eller mindre refluksplager. Les mer om gastroøsofageal refluks senere i denne beskrivelsen.

Det er en uskarp grense til neste stadium.

Stadium 3
Stadium 3 har vanligvis debut i tredje eller fjerde leveår. I denne fasen foregår det ingen sikker tilbakegang (pseudostasjonært stadium). På noen områder oppleves det tvert imot en fremgang. Foreldrene får bedre kontakt med jenta, og det som før ble opplevd som autistiske trekk, blir mindre uttalt. Øyekontakt etableres på nytt i noen grad, og hos mange oppleves det som om øyekontakten blir mer intens. Enkelte lærer i denne fasen også å gå uten støtte, men gangen er bredsporet og ustø.

Hos de aller fleste fortsetter håndstereotypiene, og hos mange vedvarer uregelmessig pust og tanngnissing.

Ryggskjevhet (skoliose) kan opptre i denne fasen, selv om dette også kan sees på tidligere alderstrinn. En del av jentene utvikler tidlig benskjørhet, som kan gi økt bruddtendens.

Mange får anfall (12). En del av disse er epilepsi (80 %), andre kan dreie seg om forstyrrelser i det autonome nervesystemet. Hos noen kan epilepsi være alvorlig og vanskelig å behandle.

Stadium 4
Det er stor variasjon i når denne fasen starter, fra sen barnealder til ungdomsalder. Det er ikke alle som går inn i stadium 4, men forblir i stadium 3 (16). Noen får økende muskelspenning med spastisitet og ustøe (ataktiske) bevegelser. Da kan det lettere oppstå skjevstillinger i ledd og rygg i tillegg til sammentrekninger (kontrakturer) i muskulatur.


Symptomer og komplikasjoner

Syn og hørsel 
Skjeling sees hyppig og behandles på vanlig måte (1). Det er beskrevet en viss øket risiko for nedsatt hørsel (4). Syns- og hørselsscreening bør være en del av vanlig oppfølging.

Forstyrrelser i det autonome nervesystemet
Flere symptomer ved Retts syndrom er et resultat av feilfunksjon i det autonome nervesystemet, blant annet respirasjonsforstyrrelser, dårlig blodsirkulasjon i bena og forstoppelse (16).

Et avvikende pustemønster i våken tilstand koplet til epilepsilignende anfall, er noe av det som foreldre opplever som mest bekymringsfullt. Bak disse anfallene ligger en umodenhet i hjernestammen. Nevrofysiologiske studier har vist at de basale parasympatiske hjernestammefunksjoner er affisert, mens de sympatiske funksjoner er bevart (1, 14).

Både hender og føtter viser dårlig vekst. Årsaken ligger i det såkalte vegetative eller autonome forstyrrelser som blant annet medfører at bena blir små, kalde og dyprøde/blålige. Dette opptrer uavhengig av evnen til å stå og gå.

Respirasjonsforstyrrelser
Hos jenter med Retts syndrom kan valsalva-manøvere forekomme ubevisst og når som helst, og ses i ulik grad ved alle respirasjonsforstyrrelser som forekommer ved Retts syndrom.  Valsalva er det forhold at utpust skjer mot et lukket strupelokk (for eksempel når vi er i ferd med å utføre en muskulær anstrengelse, for eksempel sitter på do og presser.)

De hyppigst forekommende respirasjonsforstyrrelser er følgende(14):

  • Kraftige pustere (forceful breathers)
    Dyp inn- og utpust kan med eller uten Valsalva-manøver gi meget lav karbondioksid i blodet med risiko for krampe (tetani)
  • Svake pustere (feeble breathers)
    Disse har overfladisk pust som veksler med pustestopp. Dette kan gi svingende blodtrykk og ubehagsfølelse. Kroppen blir vendt til et høyt nivå av karbondioksid (CO2). Dette er viktig å være oppmerksom på ved eventuell smertelindring og narkose.
  • Apnépustere (apneustic breathers)
    Disse har forlenget, smygende innpust (beskrevet opp til 3 minutter). De kan få forhøyet nivå av karbondioksid. Valsava-manøvre kan medføre svingende puls og blodtrykk, ustøhet og svimmelhet.

Luftsvelging er svært vanlig hos jenter med Retts syndrom. (1).

Hjerterytmeforstyrrelse
Jenter med Retts syndrom kan ha forlenget QT-intervall (sees på EKG), og hjerterytmen kan variere. Årsaken kan skyldes forstyrrelse i det autonome nervesystem som reduserer stabiliteten i hjertefunksjonen og derved fører til uregelmessig hjerterytme (puls). Det er kjent at mennesker med avvikende respirasjon og samtidig økt QT-intervall er spesielt utsatt for uregelmessig hjerterytme (1).

Temperaturregulering
Erfaring fra Frambu viser at jenter med Retts syndrom kan ha gjennomgående vansker med å holde en stabil kroppstemperatur. De kan for eksempel ha febertemperatur uten sykdomskilde. De har ofte også problemer med å svette ved høye lufttemperaturer, eller de svetter bare i lokaliserte områder på kroppen.

Det er utarbeidet egne vekstkurver for Retts syndrom (22).

Gastroøsofageal refluks
Gastroøsofageal refluks (GØR) er meget vanlig ved Retts syndrom (1) og behandles etter vanlige retningslinjer.

GØR innebærer tilbakestrømning av surt mageinnhold til spiserøret. Det skyldes mangelfull lukning på overgangen mellom mage og spiserør. Det kan oppstå irritasjon og sår i spiserøret som kan medføre betydelig ubehag og smerter. En bør være oppmerksom på dette i etterkant av måltid eller i flatt leie på dagtid eller om natten. Høyt leie av overkroppen kan være med på å motvirke plagene ved GØR. Aspirasjon med overgang av surt mageinnhold til luftveiene og lungene kan gi økt fare for kroniske luftveisplager og lungebetennelser. Vridende bevegelser av hodet til siden og kroniske luftveisinfeksjoner kan være tegn på refluks. GØR kan også disponere for kroniske mellomørebetennelser og gi syreskade på tennene.

Som regel kan tilstanden behandles med syrereduserende eller -hemmende medisiner (H2-blokkere eller protonpumpehemmere). I enkelte tilfeller kan det etter nøye vurdering bli aktuelt med en operasjon (Nissen-plastikk) hvor man gjør overgangen mellom spiserøret og magesekken mindre. Dette kan gjøre det vanskeligere å kaste opp eller rape opp luft. Med allerede betydelige plager med luftsvelging ved Retts syndrom, kan en slik operasjon være med på å gjøre vondt verre. Derfor kombineres ofte Nissen-plastikk med en gastrostomi, slik at man kan evakuerer luft i magesekken direkte gjennom sonden («knappen») på bukveggen.

Les mer om gastroøsofageal refluks på hjemmesidene til Knappen-foreningen

Funksjonsforstyrrelser i galleblæren som årsak til smerter
Det er tidligere vist at funksjonsforstyrrelse i galleblæren er hyppig. Det er funnet en klar overhyppighet av gallestein hos en gruppe kvinner med Retts syndrom (6, 24). Ved uavklart smerteproblematikk bør det gjøres galleveisundersøkelse, spesielt hos kvinner over 20 år.

Forstoppelse
Forstoppelse forekommer hos mange jenter med Retts syndrom (3). Dette skyldes ikke bare manglende motorisk aktivitet, men er også en følge av avvikende aktivitet i det autonome nervesystem og således også forstyrret funksjon av tarmen. Forhold ved kosten, medisiner, utilstrekkelig væsketilførsel, skoliose og smerter er andre faktorer. Forstoppelse kan føre til alvorlig ubehag, smerter og også blødning på grunn av små endetarmsrifter. Noen av jentene uttrykker ubehaget ved økt engstelse og håndbiting. Også epilepsianfall kan utløses som følge av smerter og stress ved manglende tømning av tarmen.

For å motvirke tendens til forstoppelse anbefales rikelig med væske. I tillegg kan det være behov for å benytte mageregulerende middel som inneholder laktulose eller fiberpreparater for holder avføringen myk. Regelmessig inntak av most svisker, kiwi og avokado har gitt god effekt hos noen. Noen har vansker med å drikke. Disse bør tilbys drikke ofte og det bør vurderes om det er behov for å benytte fortykningsmiddel i drikken. Daglig fysisk aktivitet tilpasset jentas muligheter er viktig. Likeså regelmessig toalettbesøk. Tarmmassasje kan også i enkelte tilfeller være til hjelp.  Klyster kan komme til anvendelse, men bør ikke gis unødig.

Epilepsi
Epilepsi er svært vanlig ved Retts syndrom. Generelt om epilepsi og om EEG kan du lese på Rikshospitalets nettside og Norsk Epilepsiforbund. EEG ved Retts syndrom fremviser vanligvis et unormalt mønster, men er ikke i seg selv diagnostisk.

Epilepsi ved Retts syndrom
Epilepsi ved Retts syndrom kan være vanskelig å skille fra andre typer anfall. Latter, skrik, grimaser, blunking og tygging samt sikling fra munnen kan utløses fra hjernestammen og er ikke epileptiske anfall, men autonome forstyrrelser (14).

Ved Retts syndrom forekommer følgende epileptiske anfallsformer hyppigst:

  • GTK (tidligere kalt grand mal-anfall) står for generalisert tonisk-klonisk anfall.  Dette er anfall som medfører øket tonus (spenning) i skjelettmusklene til å begynne med for å gå over i en fase med rykninger (klonisk fase). Utgjør 40 % av anfallene ved Retts syndrom.
  • PKA (Partielle komplekse anfall) gir varierende symptom. Felles er at bevisstheten er affisert i større eller mindre grad. Symptomene varierer etter hvor anfallet har sin lokalisering i hjernen. Nærmere halvparten har PKA.
  • Myoklone anfall er korte muskelrykninger uten påvirkning av bevisstheten. Ca. 20 % av de med Retts syndrom kan ha denne type anfall.
  • Enkelte andre anfallsformer forekommer hos 20 % av de med syndromet

Det første anfallet kommer i 75 % av tilfellene før fireårsalder, noen ganger svært tidlig, også like etter fødselen.

Epilepsien kan endre seg, særlig rundt puberteten. Hos en del blir den mindre uttalt med tiden (17).

Prinsipper for behandling av epilepsi
Behandlingen er medikamentell og skiller seg ikke fra annen type epilepsibehandling. Ikke sjelden blir behandling startet på feil premisser, det vil si anfallene har ikke vært epileptiske. Det er således sentralt at diagnosen epilepsi er sikret før behandling iverksettes.

Dersom en ikke kommer til målet med medikamentell behandling, kan ketogen (fettrik) diett være et alternativ. Vagusnervestimulering (stimulering av det autonome nervesystemet gjennom en innoperert stimulator) er ytterligere et alternativ. Som siste utvei ved en terapiresistent epilepsi kan hjerneoperasjoner (epilepsikirurgi) komme på tale. Her tilstreber man å fjerne det epileptiske fokus, det vil si det stedet der de epileptiske anfallene har sitt utgangspunkt (1). Langsom nedtrapping og avslutning bør vurderes ved anfallsfrihet.

Søvn
Mange med Retts syndrom har forstyrret søvn, som regel i form av flere oppvåkninger i løpet av natten. De minste jentene har ofte skriketokter om natten og kan virke utrøstelige. De våkner også ofte tidlig om morgenen. Mange kan også ha latteranfall om natten. Mekanismen bak søvnforstyrrelsen er ikke godt kjent, men kan ha sammenheng med autonome forstyrrelser (1), men også GØR og andre smertetilstander.

Melatonin er et naturlig forekommende hormon i kroppen som har vist seg å ha en viss effekt ved søvnforstyrrelse ved Retts syndrom (1). Det er ikke egentlig et søvnmiddel, men kan brukes som et innsovningsmiddel. Melatonin fås på registreringsfritak og kan gis i doser på opptil 9 mg. Melatonin finnes både i tablettform som gir forlenget virkningstid, og som flytende.

Uro, gråt, endret atferd, smertetoleranse
Det er ikke uvanlig at jentene periodevis, eller i enkeltstående episoder, får en atferd som en ikke uten videre forstår grunnen til. Det kan dreie seg om gråt, skrik, uro, misnøye, økende luftsvelging. I slike tilfeller er det viktig å føre nøyaktige registreringer over endrete miljøfaktorer som kan tenkes å være utløsende: i daglige aktiviteter, ved lærerbytte, evt. bytte av personal, familiære og andre forhold. Dersom disse episodene virker plagsomme/alvorlige, bør mulige medisinske årsaker til de nyoppståtte plagene utredes. Slike årsaker kan være tannsmerter, urinveisinfeksjoner, hofteplager, GØR, forstoppelse, galleblærerelaterte forstyrrelser, menstruasjonssmerter, smerter i muskulatur og skjelett.

I tenårings- og voksenalder er det noen kvinner som har periodiske, voldsomme gråteanfall der en ikke finner årsaken. Dette er ikke et epileptisk fenomen, men oppfattet som hjerne-smerte-skrik (brain-pain-cry), en gråt som kan vare i timevis. Andre kan ha slik adferd i forbindelse med at de av en eller annen grunn føler intens usikkerhet (1).

Det er sannsynlig at jenter med Retts syndrom har en avvikende smerteopplevelse. Noen synes å ha en høy smerteterskel og toleransen kan være uforutsigbar (1).

Skjevhet i ryggsøylen (skoliose og kyfose)
Skjevstilling av ryggen, skoliose og kyfose, utvikles hos cirka 2/3 av jenter med Retts syndrom (7). Den raskeste progresjonen av skjev rygg finner sted mellom 5 og 18 års alder. Skoliose ved Retts syndrom er av nevrogen karakter og skyldes en forstyrrelse av nervefunksjonen som sees i sammenheng med nevrologisk dystoni, forstyrrelser av muskelspenning i kroppen (bolen), spastisitet og mangelfull koordinasjon. Skoliosen kan opptre i tidlig alder og kan ha en rask utvikling. Også i voksen alder kan det oppstå forandringer ettersom denne type ikke nødvendigvis stabiliserer seg ved avsluttet lengdevekst. Dette krever nøye klinisk og radiologisk kontroll i perioder med vekstspurt, men ryggen bør følges opp gjennom hele livet (7).

Fotfeilstillinger
Fotfeilstillinger sees svært ofte ved Retts syndrom. Det hyppigste er spissfotstillinger av ulik karakter (equinus og equinovalgus/varus-stillinger). Så lenge ankelleddet kan bøyes over 90 grader er normal gange mulig. Skjevstillinger i føttene kompenseres med endring i knær, hofter og rygg, noe som igjen får innvirkning på balanse og gange. Noen kan etter hvert foretrekke det ene benet til aktivt bruk i hvert skritt, mens det andre benet blir brukt til støtte og balanse. Ved nøye oppfølging av funksjon og stillinger, spesielt av føtter og rygg, med tilpasset korreksjon underveis, kan gangfunksjon opprettholdes over lengre tid.

Hos jenter uten gangfunksjon kan høy muskelspenning i spesielle muskelgrupper omkring hoftene medføre feilstilling og fare for utglidning i hofteleddet (1). En komplikasjon til det å miste gangfunksjonen er at ryggskjevhet utvikles hyppigere. Opprettholdelse av gangfunksjonen har stor betydning for å unngå feilstillinger i rygg og hofter, motvirke benskjørhet, bedre sirkulasjon og respirasjon og fremme tarmfunksjonen.

Ortopedisk oppfølging og behandling (1)

  • Systematisk røntgenologisk oppfølging av rygg er nødvendig ved konstatert skoliose
  • Observasjon av gangfunksjon og undersøkelse av føtter, kne- og hofteledd
  • Variasjon av stillinger. Gode sitte- og liggestillinger er viktig
  • Botox (botulinumtoxin)-behandling av spastisitet kan benyttes. Effekten er begrenset over tid
  • Korsetter kan benyttes for støtte i sittende eller stående stilling
  • Skinner kan brukes for å forebygge ytterligere feilstillinger og for å støtte gangfunksjon
  • Hvis det blir nødvendig med kirurgisk behandling, må målet være at inngrepet eller inngrepene skal gi en funksjonell gevinst i forhold til livskvalitet sett i lys av jentas daglige aktiviteter

Benskjørhet (osteoporose)
Tross et sammensatt og tilstrekkelig kosthold, utvikler mange med Retts syndrom benskjørhet. Dette kan medføre benbrudd uten særlig belastning. Årsaken til utvikling av benskjørhet er ikke helt klarlagt. Muligens foreligger der en genetisk årsak knyttet til Rett-genet (5). Det er nå publisert en internasjonal guideline på dette (21).

Vedlikehold av gangfunksjon og/eller daglig ståtrening, kombinert med godt kosthold og tilstrekkelig kalsium og D-vitamintilførsel, er viktige tiltak for å motvirke utviklingen av benskjørhet. (21) og redusere bruddrisiko.

Symptomer ved økende alder
Kvinner med Retts syndrom kan leve lenge om ikke symptombyrden blir for stor, og eventuell epilepsi holdes under god kontroll og komplikasjoner i størst mulig grad blir unngått, eller blir behandlet raskt om de oppstår. En generell beskrivelse gir følgende bilde ved økende alder:

  • Avtakende tendens til epilepsi
  • Bedret kontakt og noe bedrete kommunikative evner
  • Tendens til redusert grovmotorisk aktivitet, kanskje som følge av stillesitting/inaktivitet

En studie over overlevelse ved Retts syndrom, basert på oppfølging over 20 år av 396 individer, registrert i Australian Rett Syndrome Database (ARSD) ble publisert i 2014 (24):

Utsikter til overlevelse var 77,6 % ved 20 års alder, 71,5 % ved 25 år og 59,8 % ved 37 år. 71 % bodde sammen med foreldrene, de andre bodde enten i gruppehjem eller i institusjoner. Ca halvparten hadde bevart gangfunksjon, 18 % hadde selvstendig gange og 43 % kunne gå med støtte. De fleste hadde skoliose (86 %), hvorav ca 40 % hadde hatt korrigerende ryggkirurgi. Nesten 2/3 (64 %) av kvinnene brukte epilepsimedisiner. Forstoppelse var svært vanlig (83 %) og oppblåsthet ble beskrevet hos over halvparten (53 %). Galleplager og galleblærebetennelse ble rapportert hos 20 kvinner (5 %) hvorav 13 hadde gjennomgått galleoperasjon. Søvnforstyrrelser var relativt vanlig (63 %). Humørsvingninger og angst var litt mer uttalt i aldersgruppen 26-30 år sammenlignet med yngre og eldre grupper. Andre hyppig rapporterte medisinske tilstander var urinveisinfeksjoner, lungebetennelser og andre luftveisinfeksjoner.

Konklusjonen i denne mest omfattende oppfølgingsstudien som er gjort til nå, er at de tverrfaglige tjenestene og oppfølgingsrutinene er nødvendig for å optimalisere helsen og et godt liv.

En annen longitudinell studie om å bli eldre med Retts syndrom, så på et nederlandsk materiale og ble publisert i 2013 (25). De fulgte en gruppe på 53 kvinner, med gjennomsnittsalder 31, 4 år, over en 5-årsperiode. Anbefalingene er at man må passe på de Rett-relaterte helseutfordringene som motoriske vansker, årvåkenhet mot lungebetennelser, passe på epilepsi-medisineringen, men heller ikke glemme å screene individer med Retts syndrom for mer aldersrelaterte helsetilstander som høyt blodtrykk, diabetes, benskjørhet og kyfose.

Behandling og tiltak
Det finnes ingen grunnleggende, helbredende behandling av Retts syndrom. Medisinsk behandling kommer likevel inn på flere områder som viktige tiltak for at jenter med Retts syndrom skal kunne ha en bra hverdag.

Kliniske retningslinjer for Rett syndrom:

Ved spise- og svelgeforstyrrelser kan gastrostomi (sonde direkte inn i magesekken) være en god løsning for å få i seg både næring, væske og medisiner. I tillegg vil refluks (GØR) -behandling, eller reflukshindrende operasjon, for mange være nyttig.

Melatonin ser ut til å ha effekt på søvnvanskene hos rundt halvparten.

Jenter med syndromet reagerer spesielt positivt på musikk og rytme, som bør utnyttes både i opplæring og fritid.. Aktiviteter i varmt basseng og terapiriding oppleves som positivt. Mange liker kontakt med dyr, f.eks. hund og katt.

Fysioterapi og daglige øvelser/aktiviteter kan bidra til at motoriske funksjoner bevares lengre, noe som er viktig for generelt velvære og for forebygging av skoliose.

Ved raskt fremadskridende skjevhet bør skolioseoperasjon vurderes.

Ettersom Retts syndrom medfører forstyrrelser i det autonome nervesystem, settes det spesielle krav til observasjon etter operative inngrep. Narkose kan medføre en større risiko for personer med Retts syndrom enn for andre, spesielt i forbindelse med avslutningen og oppvåkningen etter narkosen. Les mer om Narkose ved Retts syndrom. (23). Enkelte jenter har for høy karbondioksid i blodet, som kan føre til overventilering og gi problemer ved avslutning av narkosen. (10, 11,14).

Tendens til aspirasjon (at innholdet i magesekken går over i lungene) kan forsterkes etter anestesi. Operative inngrep som krever narkose bør derfor foregå ved en avdeling med erfaring i å forbygge slike komplikasjoner.

Familier med en jente med Retts syndrom vil ha behov for tverrfaglig hjelp til å tilrettelegge hverdagen og planlegge fremover.

Referanser
1. Smeets EE, Schrander-Stumpel CTRM. Rett syndrome. I: Management of Genetic Syndromes. Wiley Liss 2005:457-468
2. Julu PO, Kerr AM, Apartopoulos F. Characterisation of breathing and associated central autonomic dysfunction in the Rett disorder. Arch Dis Child 2001 ;85(1) 29-37
3. Hagberg B. Clinical Manifestations and stages of Rett syndrome. Mental Retardation & Developmental Disabilities 2002;8 (2) :61-5
4. Pillion PP, Rawool VW, Bibat G et al. Prevalence of hearing loss in Rett syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology 2003; 45:338-343
5. Budden SS, Gunness ME. Possible mechanisms of osteopenia in Rett syndrome: bone histomorphometric studies. J Child Neurol 2003; 18(10):698-702.
6. Percy AK, Lane JB. Rett syndrome: model of neurodevelopmental disorders. J Child Neurol 2005;20(9):718-721.
7. Lidstøm J, Stokland E, Hagberg B. Scoliosis in Rett syndrome. Clinical and Biological Aspects. SPINE1994;19(14):1632-1635.
8. Williamson SL, Christodoulou J. Rett syndrome: new clinical and molecular insights. European Journal of Human Genetics. 2006;14:896-903.
9. Downs J, Bebbingtron A, Woodhead H et al. Early Determinants of Fractures in Rett syndrome. Pediatrics 2008;121(3):540-546.
10. Pierson J, Mayhew JF. Anesthesia in a child with Rett syndrome: a case report and literature review. AANA Journal 2001;69(5):395-6.
11. Khalil SN, Hanna E, Farag A et al. Rett syndrome: anaesthesia management. Paediatric Anaesthesia. 2002;12(4):375.
12. Steffenburg U, Hagberg G, Hagberg B, Epilepsy in representative series in Rett syndrome. Acta Paediatr 2001; 90 (1): 34-39.
13. Jacobsen K, Viken Å, von Tetzchner S. Rett syndrome and ageing: a case study. Disability and Rehabilitation 2001;23:160-6.
14. Julu P.O, Witt Engerström I. Assesment of the maturity related brainstem functions reveals the heterogeneous phenotypes and facilitates clinical management of Rett Syndrome. Brain Dev 2005 Nov; 27 Suppl 1: s 43-53.
15. Julu PO, Witt Engerström I, Hansen S, Apartopoulos F, Engerström B, Pini G, Delamont R S, Smeets E E J. Cardiorespiratory challenges in Rett’s syndrome. The Lancet 2008; 371: s 1981-1983.
16. Kerr A M og Engerström I. Rett disorder and the Developing Brain. Oxford University Press 2001, 2005.
17. Fehr S, Bebbington A, Nassar N, Downs J, Ronen, GM, DE Klerk N, Leonard H. Trends in the Diagnosis of Rett Syndrome in Australia. Pediatr Res. 2011 Sep;70(3):313-9. doi:10.1203/PDR.0b013e3182242461
18. National Organization for Rare Disorders (NORD). Danbury,USA: NORD; hentet 2016.10.13.Tilgjengelig fra: https://rarediseases.org/rare-diseases/rett-syndrome/
19. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, Christodoulou J, Clarke AJ, Bahi-Buisson N et al.; RettSearch Consortium. Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol 2010 Dec;68(6):944-50. doi:10.1002/ana 22124
20. Christen HJ, Hanefeld F. Male Rett variant. Neuropediatrics.1995 Apr;26(2):81-2.
21. Jefferson A, Leonard H, Siafarikas A, Woodhead H, Fyfe S, Ward LM et al. Clinical Guidelines for Management of Bone Health in Rett Syndrome Based on Expert Consensus and Available Evidence. PLoS ONE. 2016; 11(2): e0146824. Tilgjengelig fra: https://open.library.emory.edu/publications/emory%3Arjn4c/
22. Rettsyndrome.org. Growth failure and outcome in Rett syndrome: Specific growth references. Tilgjengelig fra: http://www.rettsyndrome.org/document.doc?id=128
23. OrphanAnesthesia. Anesthesia guidelines. Tilgjengelig fra: http://www.orphananesthesia.eu/en/
24. Anderson A, Wong K, Jacoby P, Downs J, Leonard H. Twenty years of surveillance in Rett syndrome: what does this tell us? Orphanet J Rare Dis. 2014 Jun;19;9:87. doi: 10.1186/1750-1172-9-87
25. Halbach NS, Smeets EE, Steinbusch C, Maaskant MA, van Waardenburg D, Curfs LM. Aging in Rett syndrome: a longitudinal study. Clin Genet 2013 Sep;84(3):223-9. doi:10.1111/cge.12063

Bildefortellingen under gir en kort presentasjon av diagnosen:

(Sist faglig oppdatert 14.10.2016)

Vil du dele dette med noen andre?