Medisinsk beskrivelse av Von Hippel-Lindaus syndrom

Medisinsk beskrivelse av Von Hippel-Lindaus syndrom

Von Hippel-Lindaus syndrom (VHL) er en sjelden, alvorlig og dominant arvelig tilstand. Forløpet er ytterst variabelt. Ulike typer av både god- og ondartede svulster (tumorer) vil kunne oppstå i løpet av livet. Flere operasjoner kan bli nødvendig.

Sykdommen ble opprinnelig beskrevet av den tyske øyelegen Eugen von Hippel i 1905 og av den svenske patologen Arvid Lindau i 1926. I løpet av de siste 20 årene har man lært mye om VHL og hvordan man bør følge opp personer med VHL og behandle sykdomsuttrykkene deres. Dette har ført til en langt bedre prognose. I Sverige regner man med at gjennomsnittlig levealder har økt med 20 år de siste 20 årene. Dette skyldes flere forhold, blant annet bedre oppfølging, bedre undersøkelsesmetoder og nye operasjonsmetoder og teknikker for følgene av sykdommen.

Syndrom eller sykdom?
VHL betegnes som et syndrom for dem som ennå ikke har utviklet symptomer på tilstanden, mens den defineres som en sykdom for dem som har utviklet kliniske tegn. I litteraturen omtales VHL både som syndrom, sykdom og tilstand.

Forekomst
Internasjonalt er forekomsten av VHL anslått til 1 på 35 000 til 45 000 innbyggere (1). I Norge skulle dette bety 1-2 nye tilfeller pr år, men dette stemmer ikke med den norske kliniske og genetiske virkelighet. Symptomer på VHL utvikler seg med økende alder, dvs en del personer kan bære på sykdomsanlegget uten å vise sykdomstegn. De aller fleste har imidlertid utviklet tegn på sykdommen ved 70 års alderen (1).

Årsak
Forskjellige svulstundertrykkende gen regulerer og kontrollerer hvordan kroppens celler i de ulike organer og vev utvikler seg. VHL-genet er et slikt svulstundertrykkende gen. Genets normale funksjon i cellen er å hemme ukontrollert celledeling og vekst og forhindre sykdom. Forandring (mutasjon) i arveanlegget kan imidlertid forstyrre eller ødelegge denne funksjonen, slik at den svulstundertrykkende effekten blir forminsket eller fjernet.

VHL skyldes mutasjoner i et gen på den korte armen på kromosom 3, i posisjon 3p25-26. Pr 2009 kjente man til 502 ulike mutasjoner i VHL-genet (2) hvilket delvis forklarer den store variasjonen i sykdomsforløpet.

Arvelighet
Man kan få VHL på to hovedmåter:

  • Man kan arve genfeilen dersom en av foreldrene har den.
    Dersom mor eller far har VHL, er det 50 % risiko for overføring av gendefekten ved hvert svangerskap, autosomal dominant arvegang.
  • Det kan oppstå en plutselig genforandring, nymutasjon, i VHL-genet i en av kjønnscellene (eggcelle eller sædcelle) til en av foreldrene forut for befruktningen, uten at noen av dem er bærere av tilstanden. Dette skjer i 10-20 % av tilfellene (3).

Ved nymutasjon kan det hende at mutasjonen ikke finnes i alle cellene hos personen. Dette kalles mosaikk. Forenklet betyr dette at en person kan ha to eller flere genetisk ulike cellelinjer som utvikler seg samtidig i kroppen. Hvis den ene cellerekken har et normalt gensett og den andre har en VHL-mutasjon, vil kroppen derfor kunne utvikle VHL i deler av kroppens organer og vev. Hvor stor del av kroppen som er berørt av genfeilen kan variere, likeså utbredelsen i de ulike organer. Mosaikk-formen kan gi et mildere sykdomsbilde og det kan være vanskelig å påvise mutasjonen i en blodprøve (3). Les mer om dette på Frambus temaside om genetikk.

Symptomer og komplikasjoner
Stort sett alle med mutasjon i VHL-genet vil med tiden utvikle sykdom. Alvorlighetsgrad kan ikke forutsis, men symptomer på sykdommen melder seg vanligvis mellom 10 og 30 års alder. De fleste har utviklet symptomer ved 70 års alderen (1).

VHL kan debutere med symptomer fra øynene, men kjennetegnes av forskjellige tumorer i ulike vev og organer. Avhengig av beliggenhet, kan disse gi ulike kliniske uttrykk. Godartede tumorer kan bestå av karnøster eller utvidete blodkar (hemangiomer) og væskefylte hulrom (cyster). Disse kan utvikle seg og trykke på omkringliggende strukturer, for eksempel nerver eller hjernevev. Sykdomsbildet kan variere betydelig fra person til person, også innenfor samme familie og slekt. Noen kan ha mange og alvorlige symptomer i flere organer.

Sentralnervesystemet
Mellom 60 og 80 % av personer med VHL får tumorer som består av godartede blodkarnøster omgitt av en cyste (hemangioblastomer) (3). De kan være i lillehjernen (cerebellum), den forlengede marg (medulla oblongata), ryggmargen (medulla spinalis) eller i andre deler av sentralnervesystemet. Cysten som utvikler seg rundt karnøstet kan vokse raskere enn selve tumoren og dermed kunne gi trykksymptomer i form av f.eks. hodepine og oppkast. En artikkel basert på norske tall og undersøkelser viser at kun 3,2 % av pasientene som fikk påvist et hemangioblastom i sentralnervesystemet, testet positivt på den genetiske prøven på VHL (4). Lignende studier fra andre land viser tall fra 4 – 14 %. Andre undersøkelser viser at det er en assosiasjon mellom hemangioblastom i sentralnervesystemet og VHL i 4 – 40 % av tilfellene (4). Den store variasjonen kan delvis forklares ut ifra hvorvidt diagnosen VHL er stilt på klinisk eller genetisk grunnlag.  Ved funn av hemangioblastom i sentralnervesystemet bør således diagnosen vurderes.

Blødning i et hemangioblastom pleier ikke å gi akutte symptomer, som tilfelle er ved vanlig hjerneblødning. Symptomer fra hjernen kan være tilbakevendende eller konstant hodepine, tendens til oppkast, svimmelhet, gang- og balanseproblemer. Symptomer fra ryggmargen kan være ryggsmerter, ufrivillig vannlating, nedsatt følelse og kraft i armer og ben (6).

Øynene
Rundt 60 % av alle med VHL utvikler ulike symptomer fra øynene (3). Hvis de oppdages og behandles tidlig, er prognosen god.

I øyets netthinne (retina) kan det utvikle seg karnøster og utvidete blodkar (hemangiomer/angiomer) som sjelden gir symptomer tidlig i forløpet, men som etter hvert kan gi innskrenkning av synsfeltet og nedsatt syn. Ved VHL er det ganske vanlig å ha flere hemangiomer. Disse kan forårsake hevelse, blødning og netthinneløsning, som kan føre til nedsatt syn eller i verste fall ende med blindhet. Hemangioblastomer i netthinnen kan forekomme allerede i førskolealderen.

Ørene
Ca15 % av alle med VHL vil utvikle tumorer i det indre øret (2), såkalt ”EndoLymphatic Sac Tumour” (ELST). Det finns dessverre ikke noe norsk begrep for denne typen tumorer, som utgår fra kanalen inn til likevektsorganet (den vestibulære akvedukten). Dette kan gi svimmelhet, øresus (tinnitus) og nedsatt hørsel. ELST forekommer sjelden før 15 års alderen. ELST er svært uvanlig hos personer som ikke har VHL. Ved funn av ELST bør man derfor vurdere VHL dersom personen ikke allerede har fått denne diagnosen.

Nyrene
Nyrecyster (væskefylte hulrom i nyrene) forekommer hyppig, men gir sjelden symptomer. Svulster i cystens vegg eller det omkringliggende nyrevevet kan imidlertid utvikle seg til nyrekreft av en type som kalles hypernefrom eller nyrecellekarcinom (6). Dette kan utvikle seg stille, uten å gi så mye symptomer. Det kan eventuelt gi blod i urinen, langvarig feber, eller mer sjelden smerter. Nyrekreft opptrer oftest omkring 40 års alder, men kan debutere i 20 års alder. Nyrekreft ser ut til å opptre hyppigere i noen familier enn i andre. Trolig skyldes dette mutasjonstype. Man kan derfor dele inn VHL i ulike undergrupper ut fra høy eller lav risiko for nyrekreft (6).

Binyrene
En spesiell, hormonproduserende tumorform kalt feokromocytom kan opptre i en eller begge binyrer. En lignende tumortype kan ligge utenfor binyrene og kalles paragangliom. Dette er som regel godartede svulster som gir overproduksjon av hormonene adrenalin og noradrenalin. Dette kan føre til økt blodtrykk, enten konstant eller episodisk, samt forårsake anfall av hodepine, hjertebank, hetetokter og svetteepisoder. Feokromocytomer er vanligvis godartet, men kan hos noen være ondartet på diagnosetidspunktet eller de kan utvikle seg til å bli ondartet etter hvert. Tumorformen opptrer hyppigere i noen familier, trolig som følge av mutasjonstype (6). Dette gjør at VHL også kan deles inn i undergrupper ut fra høy eller lav risiko for feokromocytom.

Bukspyttkjertelen
Cyster i bukspyttkjertelen (pancreas) kan forekomme hos rundt 75 %, men gir vanligvis ingen kliniske symptomer. I sjeldne tilfeller kan cystene være så utbredte at produksjonen av fordøyelsesenzymer og insulin kan bli nedsatt. Noen personer med VHL utvikler hormonproduserende tumorer i bukspyttkjertelen, som kan være ondartede (7).

Bitestiklene
En godartet tumortype kalt papillært cystadenom forekommer relativt hyppig, men gir sjelden symptomer. Det er antatt at dette kan gi nedsatt fertilitet (3). Ved siste internasjonale VHL- symposie i 2012 ble det anbefalt å fjerne slike cystadenomer pga risiko for nedsatt fertilitet.

Livmoren
Godartet tumor av type papillært cystadenom kan forekomme i det brede opphengningsfestet (ligamentum latum) til livmoren. Disse gir ikke symptomer og krever ingen tiltak.

Lungene
Hemangiomer i lungene er ikke beskrevet i litteraturen, men Frambu kjenner til enkelte personer som rapporterer om dette.

Smerter
Avhengig av hvor turmorene befinner seg, kan smerter være til stede i ulik grad. Hode- og ryggsmerter er angitt.

Psykiske forhold
Uforutsigbarheten hos dem som får diagnosen i ung alder, før man har utviklet noen symptomer, kan være en psykisk påkjenning. Å ha en forelder med diagnose, kan også være en utfordring, da man trolig vil sammenligne seg hele tiden. Les mer om dette under menypunktet psykososiale forhold.

Forløp
Noe av det mest slående ved VHL, er den store variasjonen i symptomer, komplikasjoner og forløp. Ettersom diagnosen nå stilles tidligere enn før, oppdages og behandles også følgetilstander og komplikasjoner mye raskere. Dette har allerede gitt meget positive resultater. I Sverige har forventet overlevelse økt med 20 år på de 17 årene kontrollprogrammet har vært i funksjon (5). På sikt forventer vi derfor langt bedre prognoser enn det som til nå har vært vanlig å vise til.

Vi gjengir likevel resultatene fra en britisk undersøkelse av 152 pasienter med VHL fra 1990 (1), før oppfølgingsprogrammene ble iverksatt. Disse viste at gjennomsnittssalder ved sykdomsdebut var 26 år. Ved 50 års alder hadde 95 % av anleggsbærerne utviklet symptomer på sykdom, og ved 60 års alder hadde 97 % det.  Ved denne studien var gjennomsnittsalder ved død 41 år. De viktigste dødsårsakene var nyrekreft (47 %) og tumor i lillehjernen (41 %) (1).

En nylig publisert dansk undersøkelse understreker betydningen av regelmessig oppfølgning av VHL pasienter (8).

Diagnostikk
Tidlig diagnose er viktig for å forebygge komplikasjoner. Diagnosen stilles enten på grunnlag av genetisk prøvesvar eller ut i fra kliniske kriterier. Genetiske kriterier baseres på påvist mutasjon i VHL-genet i blodprøve. Følgende kliniske kriterier for diagnosen VHL har vært brukt tidligere (5). Ifølge disse kriterier foreligger VHL når personen har enten

  • en forelder med VHL med utvidede blodkar i netthinnen eller tumor i sentralnervesystemet og minst ett av følgende symptomer hos seg selv:
    – utvidede blodkar i netthinnen
    – tumor i sentralnervesystemet
    – nyrekreft
    – cyster i bukspyttkjertelen
    – tumor i bukspyttkjertelen
    – hormonproduserende tumor i binyrene
    – tumor i bitestiklene
    (Nyrecyster og cyster i bitestiklene er for vanlige til å inngå i diagnosekriteriene.)

eller

  • ingen foreldre med VHL, men minst ett av følgende symptomer:
    – flere karnøster eller utvidede blodkar i netthinnen
    – flere tumorer i sentralnervesystemet
    – ett karnødte/utvidet blodkar i netthinnen eller en tumor
    og en av følgende:
    – nyrekreft
    – cyster i buksputtkjertelen
    – tumor i bukspyttkjertelen
    – hormonproduserende tumor i binyrene
    – tumor i bitestiklene

Nye kliniske kriterier er under utarbeiding i Danmark. Disse er foreløpig ikke publisert.

Genetisk utredning og veiledning
Alle som får stilt diagnosen skal få tilbud om genetisk utredning og genetisk veiledning. Presymptomatisk testing (testing før man kan se noen symptomer) er mulig. Dette kan bidra til at søsken eller barn uten tilstanden slipper unødvendig utredning.

Medisinsk oppfølging i Norge
Seksjon for endokrinologi, avdeling for medisinsk genetikk, laboratorium for molekylær patologi, urologisk avdeling, røntgenavdelingen, nevrokirurgisk avdeling og øyeavdelingen ved Oslo Universitetssykehus har utarbeidet følgende årlige kontrollprogram for personer med von Hippel-Lindaus syndrom:

• Barn under 12 år følges årlig med:
– øyeundersøkelse
– klinisk undersøkelse
– blodprøve (plasma-metanefriner)

• Fra 12-15 års alder følges man opp med:
– øyeundersøkelse
– blodprøve (plasma-metanefriner)
– MR-undersøkelse av sentralnervesystemet

• Voksne følges opp med:
– øyeundersøkelse
– blodprøve (plasma-metanefriner) MR-undersøkelse av sentralnervesystemet
– MR-undersøkelse av abdomen
– øre-nese-halsundersøkelse

Oppfølgingen må individualiseres og alle undersøkelser bør ikke nødvendigvis gjøres hvert år.

Behandling
Hensikten med kontroll- og oppfølgingsprogrammet som er skissert over er at man skal oppdage tumorer så tidlig som mulig for å kunne behandle eller følge opp disse slik at sykdomsbelastning og potensielle følgetilstander kan reduseres (3). Samtlige tumorer som forårsakes av VHL, kan behandles. Prinsippet i behandling er vanligvis kirurgisk fjerning.

Sentralnervesystemet
Tumorer i sentralnervesystemet opereres når de gir symptomer. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot tumorer ved overgangen mellom den forlengede marg (medulla oblongata) og ryggmargen (medulla spinalis) på grunn av naturlig trange forhold. En langstrakt cyste (syrinx) langs ryggmargen kan hos enkelte gi forbausende lite symptomer, mens den hos andre kan gi trykksymptomer som en tumor i ryggmargskanalen med for eksempel isjias, nerveutfall, nedsatt kontroll over vannlating og avføring og liknende.

Øynene
Ved tett og regelmessig oppfølging kan små forandringer oppdages tidlig. Små karnøster eller utvidede blodkar i netthinnen kan vanligvis brennes med laser (fotokoaguleres). Større karnøster og blodkar kan fryses (kryobehandles).

Nyrene
Funn i nyrene gjøres ved hjelp av ultralyd eller MR. Det kan være vanskelig å skille cyster fra tumorer før de blir 3 cm i diameter (5). Utenlandske sentre med stor erfaring anbefaler å vente inntil den største nyretumoren er 3 cm før man utfører nyresparende operasjon for lengst mulig å unngå å fjerne nyrene hos pasienten (9).

Binyrene
Ved påvist tumor i binyrene gjøres vanligvis operasjon. Feokromocytom som har spredd seg eller som ikke lar seg operere, finnes det andre behandlingsalternativer for. Det er viktig at det utredes for mulig VHL ved nyoppdaget feokromocytom. Før operasjon eller ved graviditet og fødsel, bør personer med VHL utredes for feokromocytom som ellers kan gi farlig blodtrykksstigning under operasjon eller forløsning.

Cyster i bukspyttkjertelen
Cyster i bukspyttkjertelen gir sjelden symptomer, men det kan være nødvendig å drenere dem hvis de ligger slik at de tetter blodkar eller gangen fra bukspyttkjertelen til tolvfingertarmen (pancreasgangen).

Graviditet og VHL
Det anbefales tett og god oppfølging under svangerskapet, og det er viktig at kvinnen utredes for eventuelle tumorer før graviditeten på grunn av faren for spesielt høyt blodtrykk. Det er mulig å få utført fosterdiagnostikk http://www.bion.no/temaer/fosterdiagnostikk dersom familien ønsker det.

Sist oppdatert 2015

Referanser

  1. Maher ER, Yates JRW, Harries R, et al. Clinical Features and Natural History of von Hippel-Lindau Disease. Q J Med 1990; 77: 1151-63
  2. VHL Family Alliance: http://www.vhl.org/research/beroud.php
  3. Socialstyrelsen Sverige: http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/vonhippel-lindaussjukdom
  4. Rønning P, Andresen PA, Hald JK et al. Low frequency of VHL germline mutations in Norwegian patients presenting with isolated central nervous system hemangioblastomas – a population-based study. Acta Neurol Scand 2012; 122: 124-131
  5. Leif Wiklund: Forelesning på Frambu, 04.11.08.
  6. Center for Små Handicapgrupper, Danmark; Von Hippel-Lindaus sygdom: http://www.csh.dk/index.php?id=401&beskrivelsesnummer=358&p_mode=beskrivelse&cHash=4d1fc80ffc
  7. VHL Family Alliance: http://www.vhl.org/wordpress/keep-your-care-up-to-date/
  8. Poulsen MLM, Budtz-Jørgensen E, Bisgaard ML. Surveillance in von Hippel-Lindau disease (vHL). Clin Genet 2010; 77: 49-59
  9. Husebye ES, Varhaug JE, Heimdal K. Arvelige endokrine tumorsykdommer. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2964-7

Vil du dele dette med noen andre?