Lamb-Shaffers syndrom

Lamb-Shaffers syndrom

 

Lamb-Shaffers syndrom er en nevroutviklingsforstyrrelse som kjennetegnes ved en gjennomgående forsinket utvikling, kognitiv funksjonsnedsettelse, nedsatt tale og språk, og lettere grad av spesielle ansiktstrekk. I tillegg kan det forekomme forskjellige skjelettforandringer.

Historikk

Syndromet ble første gang beskrevet av Lamb og Shaffer m.fl. i 2012 etter klinisk og genetisk kartlegging av 16 personer som alle hadde bare en utgave av SOX5-genet, og som ble fordelt i tre grupper etter hvilken type genetisk årsaksmekanisme som forelå (1,2,3).

Forekomst

På verdensbasis er relativt få personer beskrevet med dette syndromet. Beregnet forekomst er derfor høyst usikker og anslått til sjeldnere enn 1 på 1 million. Som ved alle nye og sjeldne diagnoser, regner man med at det vil være mange som lever med Lamb-Shaffers syndrom, men som ennå ikke har blitt diagnostisert.

Årsak

Syndromet skyldes såkalt haploinsuffisiens av genet SOX5. Det betyr at dette genet enten mangler helt (delesjon) eller har en forandring (mutasjon) inne i seg på det ene av kromosomene som utgjør paret av kromosom 12. SOX5-genet sitter på den korte armen til kromosom 12 i posisjonen 12p12.1.  For at dette genet skal fungere ordentlig i et menneske, må begge kopier av genet (både det fra moren og det fra faren) være til stede. Ellers lages ikke genproduktet i tilstrekkelig mengde og form. SOX5-genet er derfor det som kalles et dose-sensitivt gen. Man må med andre ord ha akkurat passe mengde av det for at fosteret skal utvikle seg riktig.

Arvelighet

Kromosom- eller genforandringen ved Lamb-Shaffers syndrom er i de fleste tilfellene nyoppstått. I svært sjeldne tilfeller kan den være nedarvet fra en av foreldrene, som kan ha syndromet i svært mild grad. Det er beskrevet tre ulike genetiske mekanismer for hvordan denne forandringen i arvematerialet kan ha oppstått (1):

  1. Mutasjon: Denne forandringen er i de fleste tilfeller nyoppstått, men kan også være nedarvet. Mutasjonen i SOX5-genet kan være mer eller mindre omfattende. Noen ganger er små biter av genoppskriften falt bort, såkalt intra-gen-delesjoner (mikrodelesjoner), som gjør at genet enten blir satt helt ut av spill, eller at det fungerer dårligere enn normalt, men likevel slik at kanskje noe funksjonelt protein (genprodukt) kan bli laget. Dette er sannsynlig forklaringen til at noen kan få mildere versjoner av syndromet, altså personer med lavere grad av symptombelastning.
  2. Delesjon: Dette innebærer at en større eller mindre del av den korte armen på kromosom 12, som inkluderer hele SOX5-genet, har falt bort og ikke kommet med i den samlede «oppskriften» av gener. Konsekvensen er at både SOX5-genet pluss noe mer, har blitt borte. Delesjonens størrelse har altså betydning for utfallet. Det betyr at i slike tilfeller kan symptombelastningen bli enda større enn «bare» Lamb-Shaffers syndrom.
  3. Translokasjon: Omstokking av gener eller at noe genmateriale har brukket av og byttet plass, slik at det ikke kan komme til uttrykk som normalt. Dette kan være nedarvet fra en av foreldrene som ikke har noen symptomer på Lamb-Shaffers syndrom.

 

Diagnosen Lamb-Shaffers syndrom kan man få mistanke til på klinisk grunnlag, og diagnosen kan bekreftes genetisk. Når diagnosen er stilt, bør man få tilbud om genetisk veiledning. Foreldrene og evt. voksne søsken til personer som får diagnosen, bør henvises til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk, for gjennomgang av prøvesvar og annen rådgivning/veiledning.

 

 

 

Typiske trekk, symptomer og funn

Det er beskrevet en lang rekke funn og trekk ved de personene som til nå har fått diagnosen Lamb-Shaffers syndrom (3).

Hode og ansikt

Ansiktsasymmetri og frembukende panne. Nesen er fyldig med bred og nedpresset neserygg. Det er en overlappende fold (epicantus) ved øvre øyelokk innerst mot nesen, og øyespalten peker nedover på yttersiden. Munnen er ofte åpen og det kan være overtallige tenner. Ørene kan sitte lavt og være rotert bakover.

Øynene

Det er beskrevet langsynthet, skjeling og en svakt utviklet synsnerve.

Hender og føtter

Fingrene kan være relativ lange og sammenvokste. Stortåen er lang og tærne kan være overliggende. Føttene er flate (plattfot).

Muskulatur og skjelett

Muskulær slapphet innebærer nedsatt muskelspenning (hypotoni). I tillegg til de ovennevnte forandringer man kan se i hender og føtter, kan det foreligge ryggskjevhet (skoliose), fremhevet brystbein og spesielle ryggvirvler med spalting.

Atferd og væremåte

Som del av generelt forsinket utvikling, er også utviklingen av tale og språk forsinket. Utviklingshemningen innebærer intellektuell/kognitiv funksjonsnedsettelse (psykisk utviklingshemning) av varierende grad. Forståelsesvanskene kan bidra til angst, eller en engstelig personlighet. En case report fra 2018 beskriver en japansk gutt som også hadde autistiske trekk (4).

 

Referanser:

1.Lamb AN, Rosenfeld JA, Neill NJ, et al. Haploinsufficiency of SOX5 at 12p12.1 is associated with developmental delays with prominent language delay, behavior problems, and mild dysmorphic features. Hum Mutat. 2012;33(4):728‐740. doi:10.1002/humu.22037

2.Nesbitt, A., Bhoj, E. J., McDonald Gibson, K., Yu, Z., Denenberg, E., Sarmady, M., Tischler, T., Cao, K., Dubbs, H., Zackai, E. H., Santani, A. Exome sequencing expands the mechanism of SOX5-associated intellectual disability: a case presentation with review of SOX-related disorders. Am. J. Med. Genet. 167A: 2548-2554, 2015. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37221

3.National Center for Biotechnology Information.MedGen Lamb-shaffer syndrome

4.Fukushi D, Yamada K, Suzuki K et al. Clinical and genetic characterization of a patient with SOX5 haploinsufficiency caused by a de novo balanced reciprocal translocation. Gene. 2018 May 20;655:65-70. doi: 10.1016/j.gene.2018.02.049.

Online Mendelian Inheritance in Man OMIM –  Lamb-Shaffer Syndrome

Denne artikkelen ble faglig oppdatert i mai 2020.

Vil du dele dette med noen andre?