4H syndrom er en sjelden, arvelig sykdom med varierende alvorlighetsgrad. Ofte beskrives en sakte forverring av symptomer med alder. En knippe andre sykdommer likner 4H syndrom og har sykdomsgivende forandring i samme POLR-gen som 4H syndrom, og gir noe forskjellig sykdomsbilde. Samlet omtales alle sykdommene derfor som POLR-relaterte sykdommer.

4H står for hypomyelisering, hypodonti og hypogonadotrop hypogonadisme. Syndromet ble første gang beskrevet i 2006.

De tre klassiske tegnene/symptomene som har gitt sykdommen navn går ut på følgende:

  • Hypomyelinisiering betyr manglende eller for lite mylein i hjernen (ses ved MR-undersøkelse). Myelin er et fettstoff som omkranser nerveutløpere både i hjernen og i det perifere nervesystemet og er viktig for signaloverføring og normal funksjon.
  • Hypodonti betyr manglende tenner og kan føre til for sent sent eller for tidlig tannfrembrudd og at tennene kan komme i uvanlig rekkefølge.
  • Hypogoadotrop hypogonadisme er en hormonforstyrrelse hvor hjernens signaler for å starte normal pubertetsutvikling uteblir (1).

4H syndrom medfører ofte kognitiv svikt, ulik grad av ustøhet (ataksi), av og til ufrivillige bevegelser og stivhet, og unormale øyebevegelser. Symptomene har tendens til å øke sakte over år.

Forekomst

4H syndrom forekommer sjeldent. Det er beskrevet over 200 personer med 4H syndrom i litteraturen (2). Det har vist seg at POLR3A-sykdom er vanligere enn man tidligere har trodd.

Noen personer med diagnosen spastisk paraparese eller arvelig ataksi uten kjent årsak har vist seg å ha sykdomsgivende forandringer i POLR3A-genet, der forandringene er lokalisert andre steder enn ved 4H syndrom (3).

Årsak

POLR 3A, 3B og 1C er forskjellige gener som alle koder for deler av et stort protein, RNA polymerase III (4). RNA Polymerase III (POLR) er svært viktig i cellens maskineri for å kunne oversette den genetiske informasjonen lagret i våre kromosomer om til et virksomt protein. RNA polymerase III lager RNA, en nær slektning av DNA som er byggestenene i et gen. RNA Polymerase binder seg til DNA og lager RNA, en prosess som kalles transkripsjon. Det er via RNA at proteinbyggesteiner settes sammen til et virksomt protein. Dette er avgjørende for at en celle skal fungere normalt (5). Hvilke mekanismer som ligger bak de symptomene man ser ved 4H sykdom er ennå usikkert.

Arvelighet

4H syndrom nedarves autosomalt vikende. VI har alle to kopier av de fleste gener, en fra hver forelder. Ved 4H sykdom vil begge foreldrene være friske, men de er bærere av hver sin sykdomsgivende kopi av genet. Dersom barnet arver både det sykdomsgivende genet fra sin mor og fra far, vil barnet ha to sykdomsgivende kopier av genet og utvikle 4H sykdom. Det er tre ulike gener som alle kan gi opphav til 4H syndrom: POLR1C, POLR3A, POLR3B. I en studie av 105 personer med 4H syndrom hadde personer med mutasjon i POLRB genet noe mildere symptomer enn personer med mutasjon i POLRA genet (6). Det er viktig med genetisk veiledning. Fastlege kan henvise til dette.

Symptomer og komplikasjoner

Symptomer ved 4H syndrom starter oftest i de første leveårene med en generell forsinket utvikling. Av og til kan symptomer først vise seg senere i barnealder, en sjelden gang også hos voksne.

En del har unormal eller manglende utvikling av tenner. Noen har forsinket tannfrembrudd, mens andre fødes med noen få tenner som faller ut i løpet av de første leveukene. Melketennene kommer ofte senere enn vanlig, ofte rundt 2 års alder, og noen ganger kan de bakre tennene komme før fortennene. De permanente tennene kan også være forsinket, og noen ganger ikke komme før i tenårene. Tenne kan også ha en uvanlig form (7).

Motoriske funksjoner som balanse og koordinasjon har en tendens til å forverres sakte over tid. Ustøhet, stivhet og manglende koordinerte bevegelser øker med alder. Infeksjoner kan utløse en forverring i symptombildet. Om lag halvparten klarer seg uten ganghjelpemidler som voksne (8).

I tillegg til nevrologiske symptomer, tannproblemer og hormonforstyrrelser, var over 80 % nærsynte, noen hadde en liten øyenerve, 50 % var kortvokste, 50 % hadde påvist veksthormonmangel og enkelte hadde lavt stoffskifte i en studie av 105 personer med diagnosen (6).

Diagnostikk

Diagnosen baserer seg på en kombinasjon av kliniske symptomer som beskrevet ovenfor, og typiske funn ved MR-undersøkelse av hjernen. Diagnosen bekreftes av sykdomsgivende forandringer i ett av tre ulike gener: POLR1C, POLR3A, POLR3B. Ofte kan det ta tid fra symptomer oppstår før diagnosen stilles. Bedre billedmessige fremstillinger av hjernen og nye genetiske undersøkelsesmetoder har gjort diagnosen lettere på stille.

Behandling

Det finnes i dag ingen årsaksrettet behandling for 4 H syndrom (9), men tett medisinsk oppfølging og behandling av symptomer og komplikasjoner etter hvert som de kommer er svært viktig. En planmessig oppfølging må tilstrebes.

Fysioterapi og trening er svært viktig for å opprettholde kondisjon, fleksibilitet og kroppsvekt, motvirke økende stivhet og for å forebygge muskelkontrakturer. Mange vil trenger hjelpemidler til gange.

En logoped kan gi råd og øvelser ved talevansker.

Noen opplever at ataksien blir mindre uttalt i basseng, og bassengtrening kan være nyttig.

Personer med komplekse tilstander kan ha behov for tverrfaglig oppfølging og tiltak, som på grunn av det kroniske forløpet bør samordnes av en ansvarsgruppe og i en individuell plan.

Oppfølging av barn koordineres av habiliteringstjenesten, som også samarbeider med kommunene, blant annet med kommunale pedagogisk-psykologiske tjenester.

Personer som utvikler kognitiv svikt eller psykiatriske symptomer, bør tilbys henvisning til nevropsykolog eller psykiater.

 

Referanser:

  1. Thomas A, Thomas AK. POLR3-related Leukodystrophy. J Clin Imaging Sci. 2019;9:45. Published 2019 Oct 24. doi:10.25259/JCIS_116_2019
  2. Orphanet 4H syndrom
  3. Rydning SL, Koht J, Sheng Y, et al. Biallelic POLR3A variants confirmed as a frequent cause of hereditary ataxia and spastic paraparesis. Brain. 2019;142(4):e12. doi:10.1093/brain/awz041
  4. Genetics Home Reference POLR3A gene
  5. Genetics Home Reference POLR3A gene
  6. Wolf NI, Vanderver A, van Spaendonk RM, et al. Clinical spectrum of 4H leukodystrophy caused by POLR3A and POLR3B mutations. Neurology. 2014;83(21):1898‐1905. doi:10.1212/WNL.0000000000001002
  7. Medlines beskrivelse av diagnosen
  8. Orphanet 4H leukodystrophy
  9. CinicalTrials.gov

.

Denne artikkelen ble faglig oppdatert i oktober 2020

.

Vil du dele dette med noen andre?