Medisinsk beskrivelse av Menkes’ syndrom

Menkes sykdom er en sjelden genetisk sykdom som rammer kobberomsetningen i kroppen. Dette leder blant annet til dårlig tilvekst og alvorlig påvirkning av nervesystemet. Personer med Menkes sykdom har også karakteristisk hårstruktur som gjør at sykdommen på engelsk også er kjent som kinky hair syndrome.

Forekomst

Forekomsten av Menkes’ syndrom er angitt til et sted mellom 1 per 100.000 og 1 per 300.000 levende fødte (1). Frambu kjenner per 2024 ikke til noen i Norge.

Årsak

Menkes’ syndrom skyldes en genforandring (mutasjon) i ATP7A-genet (2). Dette genet koder for produksjonen av en bestemt type proteiner (enzymer) som transporterer kobber inne i kroppens celler.

Mutasjonen fører til mangel på eller forstyrret funksjon av disse enzymene – adenosin trifosfataser (ATPaser) – noe som leder til svikt i kobberomsetningen. Både transport, fordeling og omsetning av kobber i hele kroppen rammes.

Kobber avleires i tarmslimhinner, indre organer, muskler, hud, slimhinner og hår. Samtidig oppstår det mangel på kobber flere steder i kroppen – blant annet i hjernen, leveren og blodet. Det er i første rekke kobbermangel som er årsak til sykdommen og dens symptomer.

Arvelighet

Menkes’ syndrom følger X-bundet recessiv arvegang (3). Genet (arveanlegget) som er forbundet med tilstanden, ligger da på X-kromosomet. Kvinner har to X-kromosomer, og dermed to eksemplarer av det aktuelle genet. Ved X-bundet recessiv (vikende) arvegang vil en kvinne med en forandring (mutasjon) i ett av de to genene vanligvis ikke bli syk. Dersom en gutt arver kromosomet med genet som har en mutasjon, vil han få tilstanden, fordi gutter bare har ett X-kromosom.

Ved Menkes’ syndrom er guttens mutasjon blitt overført fra moren i 2/3 av tilfellene. I 1/3 av tilfellene er mutasjonen nyoppstått, det vil si at den har oppstått ved befruktningen – en såkalt de novo mutasjon. Guttens mutasjon vil da ikke kunne gjenfinnes i prøver fra moren.

Les mer om ulike typer arvegang her.

Kvinnelige arvebærere har 50 % risiko for å overføre sin mutasjon til hvert av sine barn, enten de er gutter eller jenter. Dersom kvinnen overfører mutasjonen til en datter, vil datteren antakelig ikke bli syk, men ha risiko for å overføre mutasjonen til sine barn. Dersom barnet er en gutt, er det 50 % risiko for at han vil få mutasjonen og bli syk.

Sykehuslegen eller fastlegen bør tilby foreldrene til et barn med Menkes’ sykdom henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.

Symptomer, komplikasjoner og forløp

Menkes sykdom viser seg i spedbarnsalder. Mange av barna er født for tidlig (prematurt). Fra tidlig spedbarnsalder er de preget av slapphet og manglende vitalitet. Sammensatte spisevansker, gjerne i kombinasjon med oppgulp av mageinnhold til spiserør og svelg (refluks), medfører svikt i trivsel og vekst hos de fleste.

Temperaturreguleringen kan svikte og gi for lav temperatur eller feber uten at det er infeksjon. De nevrologiske symptomene oppstår fordi sykdomsprosessen skader hjernen. Prosessen starter allerede når hjernen er under utvikling i fosterlivet, og blir merkbar ved 2-3 måneders alder ved epileptiske anfall, forsinket utvikling og etter hvert tap av ferdigheter. Også øynene og synsfunksjonen kan rammes.

Den spesifikke diagnosen blir vanligvis ikke stilt før ved åtte måneders alder (3). Sykdommen er fremadskridende.

Barna har ofte blek hud og særlige ansiktstrekk med tykke kinn, fremstående panne og små tenner (4). Ansiktet er relativt uttrykksfattig. Huden kan virke løs, tynn og lett danne folder. Hudfargen er blek, og håret blir tynt, vridd og skjørt slik at det brekker eller tuppene splitter seg. Håret er ofte lyst eller sølvfarget og krøller seg ikke på vanlig måte, fordi det enkelte hårstrå er flatere enn normalt.

Svakhet i skjelettets benvev og bindevev gir myke og løse ledd, og medfører økt risiko for skader på bevegelsesapparatet. Traktbryst kan være en manifestasjon av sykdommen. Det sees en overhyppighet av navlebrokk og lyskebrokk.

Blodårene er uregelmessige i diameter med både trange og utvidete partier. Det kan oppstå blodpropp eller blødninger som kan medføre slag eller gi mistanke om barnemishandling. Misdannelser og funksjonsforstyrrelser i urinveiene kan være en del av bildet.

Tidligere ble det beskrevet i litteraturen at barn med den klassiske formen av sykdommen ikke levde lenger enn til tre og et halvt års alder (3). Dette bildet ser nå ut til å endre seg noe ettersom tilfeller med milde symptomer påvises med nye undersøkelsesmetoder, og mer avanserte symptomatiske behandlingsstrategier reduserer risikoen for livstruende komplikasjoner. Forventet levetid anses likevel sterkt begrenset.

Det er imidlertid beskrevet en mildere form for sykdommen, som kan vise seg blant annet ved balanse- og koordinasjonsforstyrrelser, der tilstanden utvikler seg langsommere. En kasusrapport beskriver en person i 30 årene med mild kognitiv funksjonsnedsettelse under langtidsbehandling med kobber-terapi (4)

Diagnostikk

Diagnosen stilles på bakgrunn av det kliniske bildet, MR-undersøkelse av hjernen, som viser utviklingsforstyrrelser i hjernebarken og lillehjernen, og funn av lavt kobberinnhold i blodprøver ved samtidig lavt nivå av kobbertransportprotein (ceruloplasmin).

Typiske biokjemiske funn i utredningsprosessen inkluderer:

S-kopper: lav – 0,55 mikrogr/dl (ref.: 70-150 mikrogr/dl)
S-ceruloplasmin: lav – 10-160 mg/dl (ref.: 200-450 mg/dl)
Disse nivåene er typisk lave hos nyfødte og må ikke brukes diagnostisk uten støtte av andre funn.

En del (nevro-)radiologiske funn er også vanlige ved diagnosen (5). Beskrivelsene av funn vil være spesialiserte og kan være vanskelige å forstå, men beskriver strukturelle anatomiske forandringer eller andre avvik fra det som er normale funn. Når man leser slike undersøkelsesbeskrivelser kan det være nyttig med en fagperson som kan forklare:

MRI

Cerebral atrofi
Forsinket myelinisering
Subdural effusjon
Hematom og hygrom
Leukoencefalopati
Signalforandringer i basalgangliene
Slyngede subdurale blodkar
Fokale tumorliknende lesjoner i hvit substans

EEG

Tre stadier med bakgrunn i sykdommens utvikling
- Early stage: iktale funn: slow spike waves, slowing in the posterior region, interiktale funn: multifokale polymorfe bølger
- Intermediate stage: multifocal hypsarytmi, diffus, uregelmessig slow and spike waves
- Late stage: multifocal høy-amplitudeaktivitet og blandet uregelmessig slow waves.

Røntgen

Generalisert osteoporose
Metafyseal flairing
Osteofytter i lange knokler
Periosteale, diafyseale reaksjoner og fortykkelser
Ribbensbrudd

Diagnosen kan bekreftes ved DNA-undersøkelser av genet ATP7A. Hver familie kan ha sin egen (private) mutasjon i ATP7A. De fleste er små (punkt-)mutasjoner, men ca. 20 % av mutasjonene utgjøres av større genetiske forandringer (3, 5).

DNA-testing for familiens mutasjon er den enkleste og sikreste måten å teste friske slektninger på som ønsker å få vite om de er arvebærere for sykdommen. Det er også den sikreste metoden for genetisk prenatal diagnostikk (genetisk preimplantasjonsdiagnostikk, morkakeprøve eller fostervannsprøve). Slik testing forutsetter at den sykdomsgivende mutasjonen i familien er identifisert.

Genetisk veiledning er lovbestemt før genetisk bærertesting kan utføres. Veiledning og informasjon må også gis før genetisk prenatal diagnostikk, uansett hvilken metode som benyttes. Bioteknologiloven tillater ikke testing av barn under 16 år for arvebærerskap.

I tilfeller der den sykdomsgivende mutasjonen i familien ikke var kjent, har biokjemisk fosterdiagnostikk vært utført ved å undersøke en prøve av morkaken, men denne metoden er ikke like sikker som en DNA-undersøkelse.

Medisinsk oppfølging og behandling

Det meste av informasjonen under «oppfølging og behandling» er hentet fra StatPearl-publikasjonen om Menkes sykdom (5). Menkes sykdom er livsbegrensende uten behandling og tiltakene følger tre prinsipper:

Tilføre kobber gjennom en annen tilførselskanal siden tarmen ikke klarer å ta opp det den trenger
Gjøre kobber tilgjengelig for de cellulære enzymene som trenger kobber som co-faktor
For å unngå permanent skade på nervesystemet må diagnosen stilles så tidlig så mulig så behandling kan igangsettes før irreversibel skade har oppstått.

Målet med behandlingen er å få tilføre kobber til de kobber-avhengige enzymene. Kobber-histidin-kompleks er rapportert som mest effektivt (The copper(II)–l-histidine (1:2 complex at physiological pH))

Oralt tilskudd kan ikke brukes siden kobber ikke tas opp i tarmen. Derfor er subkutan (gjennom huden) eller intravenøs tilførsel best. Nevrodegenerasjon kan i noen grad begrenses i enkelte pasienter dersom behandlingen igangsettes tidlig nok (helst innen utgangen av 3dje leveuke).

Kopper-histidin-behandling kan effektivt reversere hud- og hår-forandringer, gi bedre muskeltonus, bedre tilveksten og hjelpe på oppnåelse av sosio-kognitive milepæler.

For øvrig er det behov for tverrfaglig spesialisert oppfølging med tanke på komplikasjonene som kan oppstå.

Sonde eller PEG ved ernæringsvansker
Kirurgi ved urologiske komplikasjoner
Anfallshåndtering, ofte med flere antiepileptika
Ortopediske hjelpemidler grunnet bindevevsforandringene

I tillegg til medisinsk og kirurgisk håndtering er det behov for fysioterapi, ergoterapi og logopedi.

Hvordan er det å leve med en sjelden diagnose?

Les mer på temasidene våre

Denne teksten ble sist medisinfaglig oppdatert september 2024