Medisinsk beskrivelse av Sanfilippos sykdom

Sanfilippos sykdom er en såkalt mukopolisakkaridose-sykdom (MPS-sykdom). Dette er arvelige, medfødte avleiringssykdommer med et sakte fremadskridende sykdomsforløp, som rammer flere forskjellige organer i kroppen. Navnet forteller at sykdommene skyldes avleiring av mukopolysakkarider, som er forbindelser som inneholder slim (mukus) og sukkerkjeder (polysakkarider), inne i cellene. Det finnes minst sju forskjellige mukopolysakkaridoser. Sanfilippos sykdom, også kalt MPS III, medfører en alvorlig utviklingshemning og skade av hjernen. Sykdommen deles inn i undergrupper A til E avhengig av hvilket gen som forårsaker den. Det kliniske forløpet kan ikke skilles fra hverandre. Det er et forkortet livsløp ved sykdommen (1).

Forekomst

Basert på studier antar vi at forekomsten av mukopolysakkaridose type III (MPS III, Sanfilippos sykdom) er ca. 0.17-2.35 per 100,000 i befolkningen (2). Pr 2019 kjenner Frambu rundt fem personer med denne sykdommen.
Alle mukopolysakkaridosene er lysosomale avleiringssykdommer, som innebærer uønsket avleiring av nedbrytningsprodukter i cellenes nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Hver for seg er de lysosomale avleiringssykdommene svært sjeldne, men samlet sett er de mindre sjeldne, da ca. 1 av 7000 nyfødte har en slik sykdom.

Årsak

Årsaken til MPS III er arvelige forandringer (mutasjoner) i et gen som påvirker nedbrytningen av mukopolysakkaridet (glykosaminoglykanet, GAG’et) heparansulfat. Ulike former for MPS III har ulik årsak. Årsaken kan være enten mangel på enzymet heparan-N-sulfatase (sulfamidase) (ved MPS III type A), mangel på enzymet alfa-N-acetylglucosaminidase (ved MPS III type B), acetyl coenzym A:alfa-glucosaminid acetyltransferase (ved MPS III type C), N-acetylglucosamin-6-sulfatase (ved MPS III type D) og N- glucosamin 3-O-sulfatase (ved MPS III E). Avleiringene som følger av opphopning av heparansulfat skader i sær sentralnervesystemet.

Arvelighet

MPS III følger autosomal recessiv arvegang. En person har vanligvis to av hvert gen (arveanlegg), ett fra mor og ett fra far. Ved autosomal recessiv (vikende) arvegang, vil en person med en sykdomsgivende forandring i ett av de to genene ikke bli syk. Bare personer som har mutasjon både i genet fra mor og i genet fra far får sykdommen. Foreldrene er vanligvis friske arvebærere av ett gen med mutasjon og ett gen uten mutasjon. Dette innebærer at det for hvert av søsknene til et barn med MPS III i utgangspunktet er 25 % sannsynlighet for å få sykdommen. Sykehuslegen eller fastlegen bør tilby foreldre til barn med MPS III henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.

Symptomer, komplikasjoner og forløp

MPS III skiller seg fra de andre mukopolysakkaridosene ved at sykdommen i stor grad rammer sentralnervesystemet med påfølgende utviklingshemming, atferdsproblemer og hyperaktivitet, og at andre kroppslige symptomer er mildere enn ved andre MPS sykdommer. De fire enzymdefektene MPS III type A-D er skilt fra hverandre etter årsak, og gir ellers liknende symptomer og sykdomsforløp.

Barnet viser normal utvikling det første leveåret. Fra 1-3 års alder en tydeligere forsinket psykomotorisk utvikling, spesielt er språkutviklingen sen. Økende kognitive problemer, atferdsvansker som hyperaktivitet og søvnproblemer viser seg fra 3 til 5 års alder (3). Barna viser utfordrende atferd ved at de blir urolige, sinneutbrudd og aggresjon forekommer og søvn er avbrutt (4). Autismespektervansker er vanlig (5, 6). Kognisjonen påvirkes i betydelig grad. Den pågående sykdomspåvirkning av hjernen vil føre til at barnet eller ungdommen etter hvert mister innlærte ferdigheter som tale/språk og gangfunksjon og bli mer hjelpetrengende. Diagnosen stilles ofte noe sent fordi symptomer i begynnelsen av sykdomsforløpet kan feiltolkes (7).

De kroppslige forandringene likner de ved de andre mukopolysakkaridosene, men kommer senere og er langt mindre uttalte. Hørselstap er vanlig. Mage- og tarmforstyrrelser med perioder med løs avføring forekommer. Skjelettforandringene er vanligvis mindre fremtredende enn ved andre MPS sykdommer, med lette forandringer på røntgen og normal kroppshøyde for alderen. Barnet kan ha litt stivhet i ledd uten at dette hemmer leddfunksjonen i nevneverdig grad. Hofteleddsdysplasi kan gi problemer på sikt. Epilepsi som vanligvis kommer sent i sykdomsforløpet, og kan behandles tilfredsstillende med medikamenter, hofteproblemer. Noen har økt hårvekst eller grove hårstrå. Sykdommens påvirker ansiktstrekk, men er ikke så utpreget som ved andre mukopolysakkaridoser.

Søvnvansker er vanlig ved alle typer MPS tilstander, men spesielt ved MPS III. Obstruktiv søvnapnè og hypoventilasjon kan komme gradvis (8).

Diagnostikk

Fordi symptomene ofte er uspesifikke initialt og diagnosene er sjelden kan det ta tid før diagnosen stilles (7). Det viktigste er å tenke på muligheten av diagnosen når et barn fremviser symptomer som beskrevet ovenfor. Mistanken om en mukopolysakkaridose blir bekreftet ved påvisning av glykosaminoglykaner i urin, men denne testen kan ikke skille de enkelte typene fra hverandre. Ved MPS III hender det ikke sjelden at urinprøven ikke slår ut (falskt negativ test).

Ved mistanke om en fremadskridende sykdom i nervesystemet er det nå blitt mer vanlig å gå rett på genetisk undersøkelse for å stille diagnosen. Genetikere kan hjelpe til med å velge rett fremgangsmåte, det kan være genpanel, exomsekvensering eller testing av enkeltgen. Det er fortsatt hensiktsmessig å få diagnosen bekreftet ved enzymanalyse.

Enzymanalyse kan også utføres før fødselen i fostervann eller i vev fra morkakeprøve (prenatal diagnostikk). Generelt regnes påvisning av mutasjoner i DNA som en sikrere test enn enzymanalyse før fødselen, men det først nevnte fordrer at familiens sykdomsgivende mutasjoner er kjent på forhånd. Hos par som kan tenkes å bli gravide og som vurderer genetisk prenatal diagnostikk bør derfor mutasjonssøk igangsettes som tidlig som mulig, og før graviditeten er et faktum. Genetisk preimplantasjonsdiagnstikk (PGD) er en nyere form for prenatal diagnostikk. Denne metoden er også DNA-basert, og krever også at de sykdomsgivende mutasjonene er kjent på forhånd. PGD innebærer i tillegg prøverørsbefruktning og analyse i utlandet. Muligheten for å få barn etter PGD er så langt betydelig mindre enn etter annen prenatal diagnostikk. Par som vurderer dette må henvises til genetisk veiledning.

Medisinsk oppfølging og behandling

Det er ingen etablert og godkjent årsaksrettet behandling tilgjengelig for Sanfilippos sykdom i dag. Fordi hjernen rammes spesielt hardt, er effektiv behandling som bremser sykdomsutviklingen vanskelig (9).
n rekke årsaksrettede behandlingsstrategier prøves nå ut (10). For å få kunnskap om pågående studier se nettstedet ClinicalTrials.gov.

Benmargstransplantasjon har vært forsøkt, men ofte har behandlingen kommet i gang sent i sykdomsforløpet og effekten har vært svært begrenset (10).

Enzymerstatningsterapi (ERT) er en ekstern tilførsel av manglende aktivt enzym. Dette kan gis enten intravenøst, men siden enzymet ikke krysser blod-hjernebarrieren, som ved Sanfilippos sykdom, direkte inn i hjernevæsken.

• Pågåede studier (pr 2018):
  MPS IIIB intratekal ERT behandling medikament: BMN 250) pågår i fase 1-2 studie.
  MPS IIIA intratekal ERT behandling (medikament: SOB1003) er under oppstart oppstart i fase I studie i USA.
  MPS IIIA intratekal ERT behandling (medikament: HGT-1410)

Genterapi. Det manglende eller defekte genet erstattes med et friskt gen. Her brukes et virus som transportør (vektor) til å sette genet inn i hjerneceller ved Sanfilippos syndrom.

• Pågående studier (pr 2018):
  MPSIIIB fase 1-2 utprøving av genterapi (rAAV9.CMV.hNAGLU)
  MPS IIIA fase 1-2 utprøving av genterapi (scAAV9.U1a.hSGSH)

Substratreduksjonsterapi er behandling med virkestoff i form av molekyler som krysser blod hjernebarrieren og som bremser opphopning av GAG substrat inne i celllene. Medisinen kan tas gjennom munnen. Genistein og Rhodamin B har vært prøvet ut ved MPS III. To år etter utprøving av Genistein viser resultatene en bremsende effekt på sykdomsutviklingen i hjernen (11). Utprøving av et liknende medikament, Miglustat, har ikke vist effekt på kognisjon eller atferd (12).

I tillegg til spesifikt rettet sykdomsbehandling kreves det en bredt sammensatt og koordinert oppfølging og behandling av følgetilstander gjennom hele livsløpet. Oppfølging og behandling av symptomer foregår først og fremst lokalt, men alle nivåer av helsetjenester er involvert. Oppfølgingen har som mål å opprettholde best mulig funksjon og oppdage endringer samt sette inn tiltak i riktig tid. Omfanget av oppfølgingen avhenger av sykdommens alvorlighetsgrad. Oppfølging i forhold til årsaksrettet behandling gjøres oftest på universitetssykehus.

Hyppighet av kontroller avgjøres individuelt, i forhold til alvorlighetsgrad og i samråd med spesialist.

Stikkord for organrettet oppfølging ved MPS sykdommer:

• Øyelege (hornhinnefordunklinger, linsefordunklinger og netthinneforandringer)
• Øre nese halslege (adenoide vegetasjoner/nedsatt hørsel/obstruktiv søvnapne)
• Nevrokirurg (nedsatt stabilitet i nakkeledd/ påleiringer i spinalkanalen)
• Ortoped (kyfose/skoliose/hofte, kne, ankelproblemer)
• Barnelege (nevrologiske utfall/karpal tunnel syndrom)
• Lungelege (pustekapasitet)
• Hjertelege (påleiringer på hjerteklaffer)
• Tannlege (medisinske forhold i munnhulen)

Barnehabiliteringstjenesten er en nyttig medspiller for koordinering. Fastlegen får en sentral rolle i oppfølgingen av voksne.

For øvrig rettes behandlingen mot symptomer og komplikasjoner av sykdommen etter hvert som de gjør seg gjeldende. Det fokuseres spesielt på behandling av psykiske problemer og atferdsproblemer.(4) Oppfølging av syn, hørsel og hjertets og lungenes funksjon, samt forebygging av hydrocephalus (vannhode) og kompresjon av ryggmargen, er viktig ved mukopolysakkaridosene generelt.

Narkose

Grunnet endrede anatomiske forhold i luftveiene med trange partier kan anestesi være en utfordring ved Sanfilippos sykdom (13). Det anbefales at narkose foregår på et sykehus med erfaring med MPS sykdommer. Mer generell informasjon om narkose ved sjeldne diagnoser finnes her: https://www.orphananesthesia.eu/en/rare-diseases/published-guidelines.html

.

Denne artikkelen ble faglig oppdatert i november 2019