Medisinsk beskrivelse av Sanfilippos sykdom

 

Sanfilippos sykdom er en av elleve beskrevne mukopolysakkaridoser( typer og undertyper). Dette er en gruppe lysosomale avleiringssykdommer, som innebærer uønsket avleiring av nedbrytningsprodukter i cellenes nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Avleiringen fører til påvirkning av normal vekst og utvikling og gir mange og sammensatte symptomer fra flere organsystemer. 

• Les mer om diagnosegruppen mukopolysakkaridoser her 

Forekomst

Mukopolysakkaridoser (MPS) er arvelige, medfødte avleiringssykdommer som rammer flere forskjellige organer i kroppen. Navnet henspeiler på at sykdommene skyldes avleiring av mukopolysakkarider, det vil si kjemiske forbindelser som inneholder slim (mukus) og sukkerkjeder (polysakkarider), inne i cellene. Samlet forekomst av mukopolysakkaridoser er ca. 3:100 000. 

Forekomsten av MPS III er anslått til mellom 1 av 50 000 og 1 av 250 000 personer, avhengig av hvilken befolkning som undersøkes. Det er mulig at dette tallet er lavere enn den reelle forekomsten, fordi sykdommen kan variere mye i uttrykk og ofte gir milde kroppslige symptomer (1, 2) 

Årsak

Årsaken til Sanfilippos sykdom er en genforandring (mutasjon) i ett av fire gener (GNS, HGSNAT, NAGLU og SGSH). Disse genene koder for enzymer som er nødvendig i nedbrytningen av mukopolysakkarider. Mangelfullt nedbrutte mukopolysakkarider hoper seg opp inne i kroppens celler i form av glykosaminoglykaner (GAG). Denne nedbrytningen foregår i inne i cellenes avfallshåndteringsmaskineri, lysosomene. Sanfilippos sykdom og de andre mukopolysakkaridosene hører derfor til den gruppen av arvelige, medfødte stoffskiftesykdommer som kalles lysosomale sykdommer. 

Ikke-nedbrutte sukkerproteinforbindelser (GAG) hoper seg opp og avleires i kroppens organer og bindevev, og Sanfilippos sykdom rammer i ulik grad hele kroppen, spesielt Sanfilippos sykdom rammer i ulik grad hele kroppen, spesielt nervesystemet og hjernen med gradvis tap av ferdigheter, utviklingshemming og andre nevrologiske symptomer. Sykdommen rammer også skjelettutvikling, ledd, hørsel, luftveier og hjertefunksjon. 

Noen studier antyder en femte form av Sanfilippo (MPS IIIE) forårsaket av genforandringer i genet ARSG. Det er foreløpig uklart om dette bør regnes som en egen form for MPS. En studie fra 2024 konkluderer med at dette kun bør vurderes dersom personer med denne genfeilen alene utvikler både typiske biokjemiske funn og symptomer på MPS. Uten slike tegn er det ingen grunn til å inkludere MPS IIIE som en egen subtype (3)  

 

Arvelighet

Sanfilippos sykdom følger autosomal recessiv (vikende) arvegang (1). Det innebærer at begge foreldre må være bærere av den samme genforandringen for at barnet skal kunne få sykdommen. De fleste arvebærere er selv friske og har genforandringen i bare ett av sine to gen-utgaver. 

Når to friske arvebærere får barn sammen, er det 25 % sannsynlighet for at barnet arver genforandringen fra begge foreldre og dermed ikke har noen frisk gen-utgave. Personer som har mutasjon i begge gen-utgaver (GNS, HGSNAT, NAGLU og SGSH), vil få Sanfilippos sykdom i en eller annen form.  

For genforandringer i GNS- og HGSNAT-genene er det ingen kjent sammenheng mellom type genforandring og hvor uttalte symptomer man utvikler (genotype-fenotype-korrelasjon). For genforandringer i NAGLU- og SGSH-genene har man sett noen sammenhenger (1). Genetisk veiledning anbefales. 

Genetisk fosterdiagnostikk er mulig dersom genforandringen i familien er kjent. 

 

Symptomer, komplikasjoner og forløp

Sanfilippos sykdom påvirker først og fremst hjernen (1). Sykdommen skyldes opphopning av glykosaminoglykaner (GAG) i cellene, noe som gir gradvis skade på nervesystemet. Det mest fremtredende symptomet er en langsom, men progressiv svekkelse av hjernens funksjon, som fører til utviklingshemming, tap av ferdigheter og etter hvert alvorlig kognitiv svikt. Mange får også atferdsendringer, søvnproblemer og symptomer som kan ligne autismespekterforstyrrelser. 

Somatiske (kroppslige) symptomer er vanligvis mildere enn ved andre MPS-sykdommer, men kan omfatte stive ledd, skjelettforandringer, hofteproblemer, hørselstap, luftveisinfeksjoner og hjertesykdom. 

Forskjeller mellom subtyper

Det finnes fire undergrupper (MPS IIIA, IIIB, IIIC og IIID), som skyldes mangel på ulike enzymer. Alle gir nevrologisk tilbakegang, men alvorlighetsgrad og tempo varierer. 

• MPS IIIA og IIIB er ofte mest alvorlige og gir raskere sykdomsutvikling. 

• MPS IIIC og IIID har som regel et mildere og mer langsomt forløp, men dette kan variere. 

• Selv innen samme familie kan sykdommen arte seg forskjellig. 

Sykdomsforløp og levealder

Vanligvis inntreffer symptomer mellom 1 og 4 år etter en periode med normal utvikling (4). De første tegnene er ofte en forsinket utvikling og uspesifikke kroppslige symptomer som tilbakevendende luftveisinfeksjoner eller fordøyelsesplager/forstoppelse. De fleste får symptomer før 10-årsalderen. Forløpet kan være raskt eller langsomt, og noen få har en svært mild variant som først gir symptomer i voksen alder, som tidlig demens. Levealderen er forkortet; mange dør i tenårene eller tidlig voksen alder, ofte på grunn av nevrologisk svikt eller luftveisinfeksjoner. Med god medisinsk oppfølging kan enkelte leve inn i 30-, 40- eller 50-årene, men dette er uvanlig. 

Barn med Sanfilippos sykdom kan ha et karakteristisk utseende som utvikler seg over tid, med langstrakt eller stor hodeskalle, grovere ansiktstrekk, tykkere lepper og nesevinger, samt kraftig hårvekst og sammenvokste øyenbryn. Huden kan bli tykk og stram. Noen får forstørret lever og milt, noe som kan gi en litt utstående mage, men dette gir sjelden problemer med organfunksjon. 

Etter hvert kan hjernen påvirkes med utvidelse av hjernens hulrom (ventrikler), og enkelte utvikler vannhode (hydrokefalus). Epileptiske anfall utvikles ofte i senere stadier. Sykdommen gir gradvis nevrologisk tilbakegang, som kan føre til gangvansker, stive muskler og økte reflekser. Utviklingen kan være normal i starten, men språkforsinkelse og andre utviklingsproblemer oppstår ofte tidlig, gjerne mellom ett og seks års alder. 

Psykiatri og atferd 

Sanfilippos sykdom gir ofte tydelige atferdsendringer fra 3–5 års alder. Hyperaktivitet er svært vanlig og det er ikke alltid effekt av regulerende medisiner. Mange barn får utbrudd, sinneanfall og destruktiv atferd, noe som kan være utfordrende å håndtere, særlig når mobilitet og styrke fortsatt er god. Etter hvert som sykdommen utvikler seg og barnet mister initiativ og bevegelighet, blir atferden mindre krevende. Søvnproblemer forekommer hos de fleste (80–95 %) og kan innebære vansker med innsovning, hyppige oppvåkninger eller fullstendig snudd døgnrytme. Hos noen med mildere og senere debut kan tidlig demens oppstå.  

Andre kliniske trekk 

Sanfilippos sykdom påvirker flere organsystemer. Skjelettforandringer som stive ledd, skoliose og hofteproblemer er vanlige, men mindre uttalte enn ved andre MPS-sykdommer. Hørselstap forekommer ofte, og mange har gjentatte ørebetennelser, bihuleproblemer og luftveisinfeksjoner. Mage-tarmplager som diaré eller forstoppelse er vanlig, og brokk kan forekomme. I senere stadier gir sykdommen tygge- og svelgvansker, med risiko for lungebetennelse og vekttap. Hjertet kan påvirkes, men sjelden slik at det er behov for behandling. Synsforandringer som netthinnedegenerasjon og nattblindhet kan oppstå sent i forløpet. 

Diagnostikk

Symptomene på fremadskridende sykdom og de ytre trekkene kan gi mistanke om Sanfilippos sykdom eller en annen av mukopolysakkaridosene. Påvisning av glukosaminoglykaner (GAG) ved metabolsk screening av urin gir ytterligere mistanke, og diagnosen bekreftes ved bestemmelse av enzymaktivitet i celler fra blod- eller hudprøve. 

Ved mistanke om en fremadskridende sykdom, er det nå blitt mer vanlig å gå rett på genetisk undersøkelse for å stille diagnosen. Genetikere kan hjelpe til med å velge rett fremgangsmåte, for eksempel genpanel, eksomsekvensering eller testing av enkeltgen. Det er fortsatt hensiktsmessig å få diagnosen bekreftet ved enzymanalyse. 

 

Medisinsk oppfølging og behandling

Etter at diagnosen er stilt er det viktig med en bred evaluering av symptomer for å kunne avklare behandlings- og oppfølgingsbehovet. 

Anbefalte undersøkelser jf. GeneReviews oppsumeringsartikkel om MPS III (1): 

• Ultralyd av magen for å se etter forstørret lever og/eller milt (hepatosplenomegali) 

• Nevrologisk undersøkelse og eventuelt MR av hodet for å se etter strukturelle forandringer. EEG hvis det er mistanke om epileptiske anfall. 

• Vurdering av tale og språk 

• Vurdering av motorisk og kognitiv utvikling 

• Henvise til barne- og ungdomspsykiater eller barnehabiliteringstjeneste ved atferdsutfordringer eller bekymring for psykisk helse  

• Ortopedisk vurdering med skjelettundersøkelser og eventuelt bentetthetsmåling, samt fysioterapeutisk vurdering 

• Hørselsundersøkelse 

• Vurdering av lungefunksjon 

• Vurdering av svelgfunksjon og ernæringsstatus 

• Hjerteundersøkelse med ultralyd 

• Genetisk veiledning etter familiens ønske 

 

Det er så langt ingen etablert og godkjent årsaksrettet behandling tilgjengelig for Sanfilippos sykdom. Fordi hjernen rammes spesielt hardt, er effektiv behandling som bremser sykdomsutviklingen vanskelig (5). 

Forskning på årsaksrettede behandlingsmuligheter foregår (6). 

Stamcelleterapi (HSCT) eller benmargstransplantasjon er transplantasjon av stamceller som kan produsere det aktive enzymet. Det har vist seg effektivt for noen andre MPS-typer, men resultatene har ikke vært like gode ved MPS III. En nyere studie med 75 deltakere med ulike former for MPS har vist at tidlig behandling (<4 år) kan stabilisere og bedre nevroutvikling. Gevinsten i denne studien var høyest ved MPS III (7). Det er behov for flere studier for å understøtte funnene. 

Enzymerstatningsterapi er tilførsel av manglende aktivt enzym. Dette er en behandling som er godkjent for noen andre MPS-typer (I, II, IVA, VI og VII) men som er utfordrende ved MPS III fordi symptomene i stor grad skyldes påvirkning av sentralnervesystemet og at man må få enzymet forbi blod-hjerne-barrieren. Det pågår kliniske studier med direkte tilførsel til hjernen (intratekal) og med bruk av proteiner som klarer å passere blod-hjernebarrieren. Foreløpig er det begrenset effekt på nevrologiske symptomer. 

Chaperon-mediert terapi benytter seg av små molekyler som kan komme inn i cellene og korrigere feilfolding i ulike proteiner, for eksempel i enzymer. Dette har vært forsøkt ved MPSIII for å øke enzymaktivitet der genmutasjoner har resultert i feilfoldede enzymer som ikke fungerer. Det er mulig at dette kan ha effekt ved blant annet MPSIIIB og C, men her trengs mer kunnskap. 

Genterapi vil si at det manglende eller defekte genet erstattes med et friskt gen. Her brukes et virus som transportør til å sette genet inn i hjerneceller. Det foregår flere kliniske studier (flest for MPS IIIA og IIIB) og behandlingen gis intravenøst eller direkte til hjernen (intratekalt). Slik behandling har vist lovende resultater hos barn i studier, men det trengs mer forskning (8, 9). 

Substratreduksjonsterapi er behandling med virkestoff i form av molekyler som krysser blod/hjernebarrieren og bremser opphopning av GAG-substrat inne i cellene. Det prøves ut i studier, blant annet med virkestoffet genistein, men det foreligger ingen godkjente SRT-behandlinger for MPS III. 

I tillegg til spesifikt rettet sykdomsbehandling, kreves det en bredt sammensatt og koordinert oppfølging og behandling av følgetilstander gjennom hele livsløpet. Oppfølging og behandling av symptomer foregår først og fremst lokalt, men alle nivåer av helsetjenester er involvert. Oppfølgingen har som mål å opprettholde best mulig funksjon og oppdage endringer, samt sette inn tiltak i riktig tid. Omfanget av oppfølgingen avhenger av sykdommens alvorlighetsgrad. Det er utviklet konsensus guidelines for behandling og oppfølging av Sanfilippos sykdom (10) 

Oppfølging i forhold til årsaksrettet behandling gjøres oftest på universitetssykehus. 

Hyppighet av kontroller avgjøres individuelt, i forhold til alvorlighetsgrad og i samråd med spesialist. 

Stikkord for organrettet oppfølging ved MPS-sykdommer: 

• Øyelege (hornhinnefordunklinger, linsefordunklinger og netthinneforandringer) 

• Øre/nese/halslege (adenoide vegetasjoner/nedsatt hørsel/obstruktiv søvnapne) 

• Nevrokirurg (nedsatt stabilitet i nakkeledd/ påleiringer i spinalkanalen) 

• Ortoped (kyfose/skoliose/hofte, kne, ankelproblemer) 

• Barnelege (nevrologiske utfall/karpal tunnel syndrom) 

• Lungelege (pustekapasitet) 

• Hjertelege (påleiringer på hjerteklaffer) 

• Tannlege (medisinske forhold i munnhulen) 

• Barnehabiliteringstjenesten er en nyttig medspiller for koordinering. 

• Fastlegen får en sentral rolle i oppfølgingen av voksne. 

Ellers rettes behandlingen mot symptomer og komplikasjoner av sykdommen etter hvert som de gjør seg gjeldende. Det fokuseres spesielt på behandling av atferdsproblemer og psykiske problemer (11). 

Oppfølging av syn, hørsel og hjertets og lungenes funksjon, samt forebygging av hydrocephalus (vannhode) og kompresjon av ryggmargen, er viktig ved mukopolysakkaridosene generelt. 

Narkose

Anestesi kan være en utfordring ved Sanfilippos sykdom som følge av trange partier i luftveiene (12).

Det anbefales at narkose foregår på et sykehus med erfaring med MPS sykdommer.

Mer informasjon om anestesi ved Sanfilippos sykdom finnes her (13)

Aktuelle nettsteder

 

Hvordan er det å leve med en sjelden diagnose?

Vi har mye nyttig informasjon på temasidene våre.
Du kan lese dem her!
.