Medisinsk beskrivelse av Hurlers sykdom

Hurlers sykdom er en av elleve beskrevne mukopolysakkaridoser(typer og subtyper). Dette er en gruppe lysosomale avleiringssykdommer, som innebærer uønsket avleiring av nedbrytningsprodukter i cellenes nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Avleiringen fører til påvirkning av normal vekst og utvikling og gir mange og sammensatte symptomer fra flere organsystemer

• Les mer om sykdomsgruppen mukopolysakkaridoser her.

 

Forekomst

Mukopolysakkaridoser (MPS) er arvelige, medfødte avleiringssykdommer som rammer flere forskjellige organer i kroppen. Navnet henspeiler på at sykdommene skyldes avleiring av mukopolysakkarider – kjemiske forbindelser som inneholder slim (mukus) og sukkerkjeder (polysakkarider), inne i cellene. Samlet forekomst av mukopolysakkaridoser er ca. 3:100 000. Forekomsten av alvorlig Hurlers sykdom er rundt 1 pr 100 000 i alle befolkninger. Forekomsten av mildere form er antakelig rundt 1 pr 500 000 (1).

 

Årsak

Årsaken til Hurlers sykdom er en forandring (mutasjon) i genet Iduronidase alfa L (IDUA). Dette genet koder for enzymet alfa-iduronidase (a-iduronidase). Alfa-iduronidase er et enzym som er nødvendig i nedbrytningen av mukopolysakkarider. Mangelfullt nedbrutte mukopolysakkarider hoper seg opp inne i kroppens celler i form av glukosaminoglukaner (GAG). Denne nedbrytningen foregår i inne i cellenes avfallshåndteringsmaskineri, lysosomene. Hurlers sykdom og de andre mukopolysakkaridosene hører derfor til den gruppen av arvelige, medfødte stoffskiftesykdommer som kalles lysosomale sykdommer.

Ikke-nedbrutte sukkerproteinforbindelser (GAG) hoper seg opp og avleires i kroppens organer og bindevev. Skjelettforandringer med kortvoksthet, påfallende grove ansiktstrekk, avleiringer i bløtvev og i øyets hornhinne, lever- og miltforstørrelse er vanlig. Det finnes alvorlige og mildere former av sykdommen.

 

Arvelighet

Hurlers sykdom følger autosomal recessiv (vikende) arvegang (1). Det innebærer at begge foreldre må være bærere av en genforandring (mutasjon) for at barnet skal kunne få sykdommen. De fleste arvebærere er selv friske og har mutasjonen i bare ett av sine to IDUA-gener.

Når to friske arvebærere får barn sammen, er det 25 % sannsynlighet for at barnet arver begge foreldrenes mutasjoner og dermed får mutasjon i begge sine IDUA-gener. Personer som har mutasjon i begge sine IDUA-gener, vil få Hurlers sykdom i en eller annen form. Det det ser ut til å være en klar sammenheng mellom type mutasjon (genotype) og sykdomsforløp (fenotype) (2). Det anbefales genetisk veiledning.

Genetisk fosterdiagnostikk er mulig dersom mutasjonene i familien er kjent.

 

Symptomer, komplikasjoner og forløp

Noen har alvorlig form av sykdommen, andre har en mildere form. Tidligere ble sykdommen delt inn i tre former som ble kalt henholdsvis Hurlers sykdom, Hurler-Scheies sykdom og Scheies sykdom. I dag snakker vi om mild (attenuert) og alvorlig type Hurlers sykdom.

De første symptomene ved alvorlig form av Hurlers sykdom er ofte uspesifikke og dukker gjerne opp i løpet av første leveår. Tilbakevendende luftveisinfeksjoner, navlebrokk og lyskebrokk er eksempler (1). Før debut av slike plager virker barnet som regel friskt, kanskje med litt påfallende stort hode, økende hodeomkrets i forhold til forventet og mer markante ytre trekk. Ofte er de første leveårene preget av de gjentatte øvre luftveisinfeksjonene, væske i mellomøret og etter hvert nedsatt hørsel. Den psykomotoriske utviklingen er ofte forsinket og veksten langsom.

Ved den alvorlige formen av Hurlers sykdom påvirkes hjernefunksjon betydelig etter rundt to års alder. Etter hvert blir forandringene i utseendet påfallende. Halsen virker kort, pannen er fremhvelvet og nesen bred med økt avstand mellom øynene. Økende grove ansiktstrekk, fremtredende øyenbryn, bred munn og lepper, tykk tunge og hes stemme er typiske trekk. Armer og ben virker korte med brede hender og føtter. I tillegg er ofte ledd, sener og hud påvirket (3). Utvikling av karpal tunnel syndrom er uvanlig hos barn, men forekommer ved Hurlers sykdom (4).

Leddene påvirkes og kan ikke beveges/strekkes normalt. Brystkassen er preget av brede, horisontalt stående ribben og ryggraden kan være krummet. Muskelkraften er ofte noe nedsatt. Lyskebrokk og navlebrokk er vanlig. Raskt økende hodeomkrets som tegn på økt hjernetrykk kan forekomme. Syn og hørsel kan over tid bli betydelig nedsatt. Avleiringer kan også påvirke hjerte- og lungefunksjon. Avleiringer i hjerteklaffene og kransarterier kan føre til hjertesvikt og hjerteinfarkt. Ortopediske problemstillinger knyttet til rygg, hofter, knær og føtter er vanlig (5).

Sykdommen regnes som mildere når den debuterer i 3 til 10-års alder og noen i denne gruppen kan ha normal livslengde. Betydelig funksjonsnedsettelse med leddplager, hørselshemming og påvirkning av hjerteklaffene må likevel forventes. Mild form for Hurlers sykdom kan forveksles med leddgikt, ettersom forandringer i leddene kan oppstå i alle aldre hos pasienter med sykdommen. Økt bevegelighet i de to øverste nakkeleddene og påleiringer i rundt ryggmargen kan gi trange forhold i spinalkanalen og symptomer på lammelser (myelopati) (6).

Søvnvansker er vanlig ved alle typer MPS tilstander, Obstruktiv søvnapne (OSA) og hypoventilasjon kan komme gradvis og være vanskelig å oppdage, og det kan skyldes ulike underliggende mekanismer (7). Noen kan ha nytte av adenotonsillectomi ved OSA, men siden det er økt risiko ved anestesi og sykdommen er progredierende bør det gjøres en tverrfaglig vurdering for å identifisere dem som kan ha nytte av slik behandling (8)

 

Diagnostikk

Fordi det finnes muligheter for behandling, er det viktig med tidlig diagnostikk. Nyfødtscreening for mukopolysakkaridose er under utprøving i flere land (9) Symptomene på fremadskridende sykdom og de ytre trekkene kan gi mistanke om Hurlers sykdom eller en annen av mukopolysakkaridosene. Påvisning av glukosaminoglykaner (GAG) ved metabolsk screening av urin gir ytterligere mistanke, og diagnosen bekreftes ved bestemmelse av aktiviteten av enzymet alfa-iduronidase i celler fra blod- eller hudprøve.

Ved mistanke om en fremadskridende sykdom, er det nå blitt mer vanlig å gå rett på genetisk undersøkelse for å stille diagnosen. Genetikere kan hjelpe til med å velge rett fremgangsmåte, for eksempel genpanel, eksomsekvensering eller testing av enkeltgen. Det er fortsatt hensiktsmessig å få diagnosen bekreftet ved enzymanalyse.

Ved mistanke om fremadskridende sykdom i nervesystemet, er det nå blitt mer vanlig å gå rett på genetisk undersøkelse for å stille diagnosen. Genetikere kan hjelpe til med å velge rett fremgangsmåte, det kan være genpanel, exomsekvensering eller testing av enkeltgen. Det er fortsatt hensiktsmessig å få diagnosen bekreftet ved enzymanalyse.

 

Medisinsk oppfølging og behandling

Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling for mukopolysakkaridosene. To etablerte behandlingsmuligheter finnes som bremser sykdomsforløpet: benmargstransplantasjon for enkelte utvalgte pasienter og enzymerstatningsterapi (ERT). I tillegg forskes det på andre behandlingsmuligheter som genterapi (10).

Benmargstransplantasjon (BMT) er en kjent og etablert behandling som må påbegynnes før hjernen er påført omfattende skade. I praksis vil dette si så raskt som mulig etter fødsel og før 1,5 – 2 års alder. Mange norske pasienter med Hurlers sykdom har fått utført dette. Ved transplantasjon tilføres kroppen friske celler som produserer IDUA-enzymet som personen trenger. Prosedyren er forbundet med risiko. Transplantasjon kan redusere sykdomsaktivitet i hjernen og dermed graden av utviklingshemming, øke forventet levealder, redusere grove ansiktstrekk, redusere forstørrelse av lever og milt, forbedre hørselen og opprettholde normal hjertefunksjon. Avleiringer i skjelettet, hjerteklaffer og øyets hornhinner forhindres i liten grad.

Enzymerstatningsterapi (ERT) sørger for ekstern tilførsel av det manglende enzymet alfa-L-iduronidase (laronidase -Aldurazyme®). Enzymet er ikke i stand til å passere den naturlige barrieren mellom blodet og sentralnervesystemet (blod-/hjernebarrieren) og vil derfor ikke kunne påvirke sykdomsaktivitet i hjernen.

ERT gis ved ukentlig intravenøs infusjon, det bremser sykdomsforløpet, men helbreder ikke. ERT kan føre til redusert størrelse på leveren, økt lengdevekst, økt leddbevegelighet og forbedret pustefunksjon (11). Det er også rapportert at ERT har gitt færre episoder med nattlig pustestans (apné) hos personer med mild sykdom (1).

I tillegg til spesifikt rettet sykdomsbehandling, kreves det en bredt sammensatt og koordinert oppfølging og behandling av følgetilstander gjennom hele livsløpet (12). Oppfølgingen har som mål å opprettholde best mulig funksjon og oppdage endringer, samt sette inn tiltak i riktig tid. Omfanget av oppfølgingen avhenger av sykdommens alvorlighetsgrad. Oppfølging og behandling av symptomer foregår først og fremst lokalt, men alle nivåer av helsetjenester kan være involvert. Oppfølging av BMT og ERT gjøres oftest på universitetssykehus.

Hyppighet av kontroller avgjøres individuelt i forhold til alvorlighetsgrad og i samråd med spesialist. Følgende spesialiteter kan være aktuelle for organrettet oppfølging:

• Øyelege (hornhinnefordunklinger, linsefordunklinger og netthinneforandringer)
• Øre nese halslege (adenoide vegetasjoner/nedsatt hørsel/ obstruktiv søvnapnoe)
• Nevrokirurg (nedsatt stabilitet i nakkeledd/ påleiringer i spinalkanalen)
• Ortoped (kyfose/skoliose/hofte-, kne-, ankelproblemer)
• Barnelege (nevrologiske utfall/karpal tunnel syndrom)
• Lungelege (pustekapasitet)
• Hjertelege (påleiringer på hjerteklaffer)
• Tannlege (medisinske forhold i munnhulen)
• Barnehabiliteringstjenesten er en nyttig medspiller for koordinering i barne- og ungdomsalder.
• Fastlegen får en sentral rolle i oppfølgingen av voksne.

Frambu anbefaler å lese oppdatert informasjon om diagnosen på nettstedene Genereviews og Orphanet. For informasjon om pågående studier om diagnosen, se nettstedet Clinical Trials.

NB: Viktig å vite ved narkose
Grunnet endrede anatomiske forhold i luftveiene med trange partier, kan anestesi være en stor utfordring ved Hurlers sykdom. Økt bevegelighet i nakkehvirvler bør også utredes før narkose. Det anbefales at narkose foregår på et sykehus med erfaring med MPS-sykdommer (7). Mer generell informasjon om narkose ved sjeldne diagnoser finnes her: https://www.orphananesthesia.eu/en/rare-diseases/published-guidelines.html

Frambu anbefaler å lese oppdatert informasjon om diagnosen på nettstedene Genereviews og Orphanet. For informasjon om pågående studier om diagnosen, se nettstedet Clinical Trials.

 

Annet

Det anbefales forsiktighet ved bevegelser som kan påføre økt belastning på nakken som å stupe kråke og hoppe på trampoline før stabilitet i nakken har vært utredet. Økt bevegelighet i nakkehvirvler bør utredes også før narkose.

 

Narkose

Grunnet endrede anatomiske forhold i luftveiene med trange partier, kan anestesi være en stor utfordring ved Hurlers sykdom. Økt bevegelighet i nakkehvirvler bør utredes før narkose. Det anbefales at narkose foregår på et sykehus med erfaring med MPS-sykdommer (13). Mer generell informasjon om narkose ved sjeldne diagnoser finnes her: https://www.orphananesthesia.eu/en/rare-diseases/published-guidelines.html

 

Her forteller Tone med mild Hurlers syndrom om behandlinger hun har vært gjennom:

.

Denne artikkelen ble faglig oppdatert i 28. februar 2024

Aktuelle nettsteder

• Orphanet
  Europeisk database med beskrivelser av sjeldne diagnoser å engelsk, fransk, tysk, italiensk, spansk og portugisisk. Publisert av en europeisk sammenslutning.
• Clinical Trials
  Oversikt over pågående og avsluttede forskningstudier
• Socialstyrelsen
   

  Statlig myndighet under Socialdepartementet i Sverige med ansvarsområde innen sosialtjenester og helse- og omsorgstjenester. Utfyllende diagnoseinformasjon på svensk.