Medisinsk beskrivelse av mukopolysakkaridose

Medisinsk beskrivelse av mukopolysakkaridose

Forekomst

Mukopolysakkaridoser (MPS) er arvelige, medfødte stoffskiftesykdommer som rammer flere forskjellige organer i kroppen. Navnet henspeiler på at sykdommene skyldes avleiring av mukopolysakkarider, som er forbindelser som inneholder slim (mukus) og sukkerkjeder (polysakkarider), inne i cellene. Det finnes minst sju forskjellige mukopolysakkaridoser. Forekomsten av Hunters sykdom (mukopolysakkaridose type II; MPS II) i befolkninger vi kan sammenligne oss med oppgis å være mellom 0.6-1:100 000 (1).

Årsak
Årsaken til Hunters sykdom er en genforandring (mutasjon) i genet IDS, som koder for proteinet iduronat 2-sulfatase (I2S). I2S fungerer som et enzym som katalyserer nedbrytningen av mukopolysakkarider. Mangel på funksjonelt enzym fører til ufullstendig nedbrytning med opphopning av mukopolysakkarider av typen glykosaminoglykaner (GAG) i de delene av cellen som kalles lysosomer. Hunters sykdom og de andre mukopolysakkaridosene hører derfor til den gruppen av arvelige, medfødte stoffskiftesykdommer som kalles lysosomale sykdommer. De spesifikke symptomene ved Hunters sykdom skyldes opphopning av GAG i lysosomer i cellene især i skjelettet, indre organer og andre vev.

Arvelighet
Hunters sykdom følger X-bundet (kjønnsbundet) arvegang (2) fordi genet IDS befinner seg på X-kromosomet. Kvinner har normalt to X-kromosomer, og dersom genet på det ene X-kromosomet har en genfeil (mutasjon), kan genet på det andre X-kromosomet sørge for produksjon av tilstrekkelig mye enzym til at arvebæreren er frisk. Når en kvinnelig, frisk arvebærer får barn, er det i hvert svangerskap 50 % sjanse for at barnet har arvet mutasjonen. For et jentebarn er det dermed 50 % sjanse for at hun er frisk arvebærer og 50 % sjanse for at hun ikke har noen mutasjon i IDS og ikke er arvebærer. For et guttebarn er det også 50 % sjanse for at han arver mutasjonen. Gutter har normalt bare ett X-kromosom. Derfor vil en gutt få Hunters sykdom dersom han arver X-kromosomet som har en mutasjon. En gutt som ikke arver dette vil ikke ha noen mutasjon i IDS og er ikke arvebærer.

I noen familier har et guttebarn en mutasjon i IDS som gir Hunters sykdom selv om moren ikke er arvebærer. Mutasjonen har da oppstått i tiden rundt befruktningen (dette kalles ofte en nyoppstått mutasjon eller en nymutasjon). Dersom dette er tilfellet, vil det ikke være risiko for gjentakelse av sykdommen hos guttens søsken. Av og til har mor flere eggceller med mutasjon, selv om mutasjonen ikke ble påvist i hennes blod. Dette kalles gonademosaikk. Kvinner med gonademosaikk kan få flere barn med sykdommen, selv når det ikke ble påvist at de selv var arvebærere. Gjentakelsesrisikoen kan da være opp til 50 % for guttebarn, og sjansen for at døtre blir arvebærere likeså.

Les mer om X-bundet arv på Frambus temasider om genetikk.

Symptomer, komplikasjoner og forløp
Ved Hunters sykdom fører opphopningen av GAG til forstyrrelse av den normale utviklingen av skjelettet, indre organer og andre vev. Alder ved sykdomsdebut, alvorlighetsgrad og sykdomsforløp varierer mye. Sykdommen er karakterisert ved utvikling av kortvoksthet, stort hode med eller uten vannhode, stor tunge, hes stemme, hørselstap, pigmentforandringer på netthinnen (3), stor lever og/eller milt, små, godartede utvekster på skjelettet (dysostosis multiplex) (som ikke alltid har utviklet seg hos barn) og kontrakturer i ledd, blant annet av kjeveleddet. Avleiringer av GAG kan føre til tranghet i ryggmargskanalen, og tranghet i den kanalen i underarmen der nerven nervus medianus går ut til hånden med forgreninger til fingrene, slik at medianusnerven kan komme i klem (karpaltunnelsyndrom).

Sykdomsgrad kan variere fra mild til alvorlig. Ved alvorlig Hunters sykdom kan det første sykdomstegnet være at barnets utvikling av kommunikasjon og forståelse virker noe forsinket sammenliknet med jevnaldrende. Barnet kan også ha noe endrede ansiktstrekk og tendens til stivhet i for eksempel ankler eller knær. Etter hvert kan det bli tydelig at barnet har en utviklingshemning. I sene stadier av sykdommen har pasienten ofte alvorlig lungesykdom og hjertesykdom. Forventet levealder er da redusert.

Ved mild sykdom er sentralnervesystemet lite eller ikke påvirket, selv om opphopningen av GAG i de andre vevene kan forekomme i ulik grad. Ved mild sykdom kan personen ha normal intelligens og levealder er mindre påvirket av sykdommen.

Diagnostikk

Påvisning av GAG i urinprøve og resultater fra bildediagnostikk (for eksempel røntgen) av skjelettet tyder på en mukopolysakkaridose. For å bekrefte MPS II gjøres en bestemmelse av aktiviteten til enzymet I2S i hvite blodceller. Det kan også gjøres DNA-undersøkelse av genet IDS, men dette gjøres oftest i familier der det kan være aktuelt med gentesting av voksne kvinner for å se om de er arvebærere, eller genetisk fosterdiagnostikk. DNA-undersøkelser er ingen enkel test fordi hver familie kan ha sin egen mutasjon i IDS, og det er relativt ressurskrevende å lese (sekvensere) hele genet. Dersom det blir funnet en forandring i gensekvensen må det utredes om forandringen representerer en sykdomsgivende mutasjon eller normal genetisk variasjon som ikke er sykdomsgivende.

Det som vanligvis vil gi mistanke om Hunters sykdom, som igjen fører til prøvetaking, er klinisk undersøkelse av gutter mellom to og fire år som er relativt kortvokste, har forstørret lever og/eller milt, kontrakturer i ledd og grove ansiktstrekk. Mange har hyppige betennelser i mellomøret eller bihulene og navlebrokk.

Genetisk fosterdiagnostikk er mulig. Sikker testing kan gjøres ved DNA-undersøkelse dersom den sykdomsfremkallende mutasjonen er påvist hos mor. DNA kan da undersøkes fra et embryo (ved genetisk preimplantasjonsdiagnostikk, PGD), fra morkake eller fra celler i fostervannet. Genetisk fosterdiagnostikk kan også gjøres ved enzymbestemmelse i celler fra morkake eller fostervann. Denne metoden gir imidlertid ikke fullstendig sikkert svar fordi enzymaktiviteten kan variere i graviditeten og fordi analysen er mer følsom for ytre påvirkninger. Par som vurderer genetisk fosterdiagnostikk bør søke genetisk veiledning så tidlig som mulig, og gjerne før graviditeten er et faktum. PGD krever prøverørsbefruktning, og par som vurderer dette trenger derfor også en bekreftelse fra en fertilitetsklinikk på at de fyller bioteknologilovens vilkår for prøverørsbefruktning (IVF) før de kan søke om PGD.

Medisinsk oppfølging og behandling
Det er nå mulig å behandle Hunters sykdom med genteknologisk fremstilt enzym (enzymerstatningsterapi, ERT). Denne behandlingen er blitt testet ut med vitenskapelige studier og godkjent til bruk.

Den medisinske oppfølgingen avhenger av hvilke deler av kroppen som er påvirket. Det bør foretas regelmessige kontroller av vekst og utvikling hos barn. Det bør gjøres årlige kontroller av hjertet med EKG og ultralydundersøkelse (ekkokardiografi), funksjonsundersøkelser av lungene, øyeundersøkelse, undersøkelse av hørselen og klinisk nevrologisk undersøkelse (4).

Karpaltunnelsyndrom kan diagnostiseres ved måling av nerveledningshastighet.

Det er nå mulig å behandle Hunters sykdom med genteknologisk fremstilt enzym (enzymerstatningsterapi; enzyme replacement therapy, ERT) (5). Det genteknologisk fremstilte enzymet er blitt kalt idursulfase. Denne behandlingen er blitt testet ut med vitenskapelige studier bare hos personer med mild sykdom. Effekten ved bruk hos personer med alvorlig sykdom og små barn er derfor ikke så godt dokumentert. Det er ikke sannsynlig at ERT vil kunne forebygge eller hele skaden i sentralnervesystemet. Enzymet er antakelig ikke, eller i liten grad, i stand til å passere den naturlige barrieren mellom blodet og sentralnervesystemet (blod-hjernebarrieren).

Annen aktuell behandling kan være: utredning for og behandling av hydrocephalus (vannhode) ved mistanke om dette, fjerning av mandler og falske mandler, operasjon for karpaltunnelsyndrom, operasjon av hjerteklaffer, operasjon av brokk, hofteoperasjon, behandling av pustebesvær med CPAP (kontinuerlig høytrykk) og kirurgisk åpning av luftveien (trakeostomi).

Tann- og munnhelse
Personer med Hunters sykdom kan ha større lepper og tunge enn vanlig. Dette kan hos noen føre til at munnen holdes mest åpen. Åpen munn og munnpusting kan gi problemer med munntørrhet og hos noen økte problemer med hull i tennene.

Kjevekammen er ofte bred (hyperplastisk), og på grunn av den store tungen blir kjevene også ofte brede. Dette fører til overskudd av plass, og det blir mellomrom mellom tennene. Den store tungen kan også legge seg mellom tannrekkene og føre til at kontakten mellom overkjevens og underkjevens fortenner tapes (åpent bitt). Tannfrembruddet er forsinket hos ca halvparten av de med diagnosen. Underkjeven (mandibelen) er ofte kort og bred. Man kan også se forandringer i kjeveledd, og det er ikke uvanlig at bevegelsen i dette leddet er redusert hos personer med Hunters sykdom.

Hos noen med Hunters sykdom kan det utvikle seg cyster (follikkelcyster) i kjevene. Disse kan enkelte ganger sees allerede ved 3-års alder og utvikler seg rundt tenner som ikke er frembrutte. Ofte er det nødvendig å behandle disse kirurgisk fordi de kan bli svært store, hindre tannfrembrudd, svekke kjevebenet og resorbere nabotenner.

Hos personer som har blitt benmargstransplanterte er det vanlig å se forstyrrelser i tannutviklingen. Behandlingen kan føre til at noen tenner mangler (agenesi), at tenner blir små (mikrodonti), at tannrøtter blir korte og at tannemaljen kan få noe dårligere kvalitet.

Frambu anbefaler å lese oppdatert informasjon om Hunters sykdom på nettstedene National Center for Biotecnology Information  og Orphanet The portal for rare diseases and orphan drugs

For kunnskap om pågående studier om behandling se ClinicalTrials.gov 

Det er dannet en forening og nettsted hvor man kan få kontakt med andre i Norge med sykdommen. Se mpsforeningen Norge eller E-post: mpsnorge@gmail.com

Referanser
1. GENEReviews 

2. Harper PS (2004) Practical Genetic Counseling 6th ed. Holder Arnold London

3. Gjerstad L, Skjeldal OH, Helseth E. Nevrologi og nevrokirurgi. Fra barn til voksen 2007 4. utgave Forlaget Vett & Viten as Nesbru Norge.

4. Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM. Pediatric Neurology Priciples & Practice. Philadelphia: Mosby Elsevier, 4. utgave 2006.

5. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, Meileir LD et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr 2008; 167: 267-277.

6. Guffon N, Bertrand Y, Forest I, Fouilhoux A, Froissart R. Bone marrow transplantation in children with Hunter syndrome: outcome after 7 to 17 years. J Pediatr  2009; 154: 733-7.

Teksten er oppdatert november 2015

 

Vil du dele dette med noen andre?