Frambu > Medisinsk beskrivelse

Medisinsk beskrivelse

Forekomst

Mukopolysakkaridoser (MPS) er arvelige, medfødte avleiringssykdommer som rammer flere forskjellige organer i kroppen. Navnet henspeiler på at sykdommene skyldes avleiring av mukopolysakkarider, som er forbindelser som inneholder slim (mukus) og sukkerkjeder (polysakkarider), inne i cellene. Det finnes minst sju forskjellige mukopolysakkaridoser. Forekomsten av Hunters sykdom (MPS II) antas å være mellom 0.6-1:100 000 (1).

Årsak

Årsaken til Hunters sykdom er en genforandring (mutasjon) i genet IDS, som koder for enzymet iduronat 2-sulfatase (I2S). I2S er et enzym som er nødvendig i nedbrytningen av komplekse sukkerproteiner, såkalte mukopolysakkarider. Mangelfult nedbrudte mukopolysakkaridene hoper seg opp inne i kroppens celler i form av glykosaminoglykaner (GAG). Denne nedbrytningen foregår i inne i cellenes lysosomer. Derav navnet lysosomal avleiringssykdom. Hunters sykdom og de andre mukopolysakkaridosene hører derfor til den gruppen av arvelige, medfødte stoffskiftesykdommer som kalles lysosomale sykdommer. Hunters sykdom rammer i ulik grad hele kroppen, spesielt skjelett og ledd med kortvoksthet, hjerne, hjerte, luftveier, syn og hørsel (2).

Arvelighet

Hunters sykdom følger X-bundet (kjønnsbundet) arvegang (1)  fordi genet IDS befinner seg på X-kromosomet. Kvinner har normalt to X-kromosomer, og dersom genet på det ene X-kromosomet har en genfeil (mutasjon), kan genet på det andre X-kromosomet sørge for produksjon av tilstrekkelig mye enzym til at arvebæreren er frisk. Når en kvinnelig, frisk arvebærer får barn, er det i hvert svangerskap 50 % sjanse for at barnet har arvet mutasjonen. For et jentebarn er det dermed 50 % risiko for at hun er frisk arvebærer og 50 % sjanse for at hun ikke har noen mutasjon i IDS og ikke er arvebærer. For et guttebarn er det også 50 % risiko for at han arver mutasjonen. Gutter har normalt bare ett X-kromosom. Derfor vil en gutt få Hunters sykdom dersom han arver X-kromosomet som har en mutasjon. En gutt som ikke arver dette, vil ikke ha noen mutasjon i IDS og er ikke arvebærer.

Enkelte guttebarn kan ha en mutasjon i IDS som gir Hunters sykdom selv om moren ikke er arvebærer. Mutasjonen har da oppstått i tiden rundt befruktningen (dette kalles ofte en nyoppstått mutasjon eller en nymutasjon). Dersom dette er tilfellet, vil det ikke være risiko for gjentakelse av sykdommen hos eventuelle søsken.

Av og til kan mor ha flere eggceller med mutasjon, selv om mutasjonen ikke ble påvist i hennes blod. Dette kalles gonademosaikk. Kvinner med gonademosaikk kan få flere barn med sykdommen, selv når det ikke ble påvist at de selv er arvebærere. Gjentakelsesrisikoen kan da være opp til 50 % for guttebarn, og sjansen for at døtre blir arvebærere likeså. Les mer om X-bundet arv på Frambus temasider om genetikk.

Sykehuslegen eller fastlegen bør tilby foreldre til barn med MPS II henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk. Genetisk fosterdiagnostikk er mulig. Sikker testing kan gjøres ved DNA-undersøkelse dersom den sykdomsfremkallende mutasjonen er påvist hos mor. DNA kan da undersøkes fra et embryo (ved genetisk preimplantasjonsdiagnostikk, PGD), fra morkake eller fra celler i fostervannet. Genetisk fosterdiagnostikk kan også gjøres ved enzymbestemmelse i celler fra morkake eller fostervann. Denne metoden gir imidlertid ikke fullstendig sikkert svar fordi enzymaktiviteten kan variere i graviditeten og fordi analysen er mer følsom for ytre påvirkninger. Par som vurderer genetisk fosterdiagnostikk bør søke genetisk veiledning så tidlig som mulig, og gjerne før graviditeten er et faktum. PGD krever prøverørsbefruktning, og par som vurderer dette trenger derfor også en bekreftelse fra en fertilitetsklinikk på at de fyller bioteknologilovens vilkår for prøverørsbefruktning (IVF) før de kan søke om PGD.

Symptomer, komplikasjoner og forløp

Hunter sykdom rammer gutter nesten uten unntak. Barnet er upåfallende ved fødsel. De første symptomer oppstår mellom 18 måneder og cirka 4 års alder avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad. Ved alvorlig Hunters sykdom kan det første sykdomstegnet være at barnets utvikling av kommunikasjon og forståelse virker noe forsinket sammenliknet med jevnaldrende. Barnet kan også ha noe endrede ansiktstrekk og tendens til stivhet i for eksempel ankler eller knær. Etter hvert kan det bli tydelig at barnet har endret kognisjon og atferd. alvorlig lunge og hjerteaffeksjon er vanlig  og forventet levealder er redusert (1). Ved mildere / attenuert Hunter sykdom er sentralnervesystemet ikke påvirket, selv om opphopningen av GAG i de andre vevene kan forekomme i ulik grad. Levealder er mindre påvirket av sykdommen.

Tidlige symptomer på Hunter sykdom er ofte kortvoksthet og tiltagende grove ansiktstrekk, tendens til  stort hode, hes stemme, hørselstap, stor lever og/eller milt, små, godartede utvekster på skjelettet (dysostosis multiplex) (som ikke alltid har utviklet seg hos barn) og nedsatt leddbevegelighet, blant annet i kjeveleddet. Avleiringer av GAG kan føre til tranghet i ryggmargskanalen, som kan gi symptomer i form av smerter, endret følelse eller svekket kraft for eksempel i bena. Tranghet i kanalen i underarmen hvor nerven nervus medianus går ut til hånden med forgreninger til fingrene kan forekomme, slik at medianusnerven kan komme i klem (karpaltunnelsyndrom), med smerter, nedsatt følelse og kraft i fingrene som resultat. Søvnvansker er vanlig ved alle typer MPS tilstander, Obstruktiv søvnapne og hypoventilasjon kan komme gradvis og være vanskelig å oppdage (8).

Diagnostikk

Fordi det finnes muligheter for behandling er det viktig med tidlig diagnostikk. Nyfødtscreening for mukopolisakkaridose prøves ut i flere land og er tatt i bruk enkelte steder i USA (9). Det som vanligvis vil gi mistanke om Hunters sykdom, som igjen fører til prøvetaking, er klinisk undersøkelse av gutter mellom to og fire år som er relativt kortvokste, har forstørret lever og/eller milt, kontrakturer i ledd og tendens til grove ansiktstrekk. Mange har hyppige betennelser i mellomøret eller bihulene og navlebrokk. Urin til metabolsk screening med påvisning av økt konsentrasjon av GAG samt resultater fra bildediagnostikk (for eksempel røntgen) av skjelettet gir ytterligere mistanke om en lyssomal avleiringssykdom.

Ved mistanke om en raskt fremadskridende sykdom, er det nå blitt mer vanlig å gå rett på genetisk undersøkelse for å stille diagnosen. Genetikere kan hjelpe til med å velge rett fremgangsmåte, det kan være genpanel, exomsekvensering eller testing av enkeltgen. Det er fortsatt hensiktsmessig å få diagnosen bekreftet ved enzymanalyse. For å bekrefte MPS II gjøres en bestemmelse av aktiviteten til enzymet I2S i hvite blodceller eller hudceller / fibroblaster.

Medisinsk oppfølging og behandling

Det finnes pr. i dag ingen helbredende behandling for mukopolysakkaridosene. To etablerte behandlingsmuligheter finnes som bremser sykdomsforløpet. Benmargstransplantasjon for enkelte utvalgte pasienter (3) og enzymerstatningsterapi. I tillegg forskes det på andre behandlingsmuligheter som genterapi (4).

Benmargstransplantasjon (BMT) er en kjent og etablert behandling for enkelte lysosomale avleiringssykdommer. BMT må vurderes for de med alvorlig form av Hunter sykdom der hjernen påvirkes (3). Behandlingen må initieres før hjernen er påført omfattende skade, i praksis så raskt som mulig og før 1,5 – 2 års alder. BMT vil kunne påvirke sykdomsaktivtet i hjernen.

Enzymerstatningsterapi i form av genteknologisk fremstilt iduronat 2-sulfatase (IDS) kan gis som intravenøs infusjon annenhver uke. Enzymet er i liten grad i stand til å passere den naturlige barrieren mellom blodet og sentralnervesystemet (blod-hjernebarrieren) og vil derfor ikke kunne påvirke sykdomsaktivitet i hjernen, ERT behandling bremser sykdomsforløpet, men helbreder ikke. ERT kan føre til redusert størrelse på lever, færre øvre luftveisinfeksjoner, mindre grove ansiktstrekk, økt leddbevegelighet og forbedret pustefunksjon (5). ERT har mindre effekt på påleiringer på hjertets klaffeapparat og hornhinnefordunklinger.

I tillegg til spesifikt rettet sykdomsbehandling, kreves det en bredt sammensatt og koordinert oppfølging og behandling av følgetilstander gjennom hele livsløpet. Det er laget et europeisk oppfølgingsprogram (2).

Oppfølging og behandling av symptomer foregår først og fremst lokalt, men alle nivåer av helsetjenester er involvert. Oppfølgingen har som mål å opprettholde best mulig funksjon og oppdage endringer samt sette inn tiltak i riktig tid. Omfanget av oppfølgingen avhenger av sykdommens alvorlighetsgrad. Oppfølging i forhold til BMT og ERT gjøres oftest på universitetssykehus.

Nyfødtscreening er under utprøving i enkelte land (6).

Hyppighet av kontroller avgjøres individuelt, i forhold til alvorlighetsgrad og i samråd med spesialist.

Stikkord for organrettet oppfølging:

  • Øyelege (hornhinnefordunklinger, linsefordunklinger og netthinneforandringer)
  • Øre nese halslege (adenoide vegetasjoner/nedsatt hørsel/ obstruktiv søvnapnoe)
  • Nevrokirurg (nedsatt stabilitet i nakkeledd/ påleiringer i spinalkanalen)
  • Ortoped (kyfose/skoliose/hofte, kne, ankelproblemer)
  • Barnelege ( nevrologiske utfall/karpal tunnel syndrom)
  • Lungelege (pustekapasitet)
  • Hjertelege (påleiringer på hjerteklaffer)
  • Tannlege (medisinske forhold i munnhulen)

Barnehabiliteringstjenesten er en nyttig medspiller for koordinering. Fastlegen får en sentral rolle i oppfølgingen av voksne.

Frambu anbefaler å lese oppdatert informasjon om diagnosen Hunters sykdom på nettstedene Genereviews og Orphanet. For kunnskap om pågående behandlingsstudier, se nettstedet www.clinicaltrials.gov.

Annet

Det anbefales forsiktighet ved bevegelser som kan påføre økt belastnig på nakken som å stupe kråke og hoppe på trampoline før stabilitet i nakken har vært utredet. Økt bevegelighet i nakkehvirvler bør utredes også før narkose

Narkose

Grunnet endrede anatomiske forhold i luftveiene med trange partier kan anestesi være en stor utfordring ved Hunter syndrom. Det anbefales at narkose foregår på et sykehus med erfaring med MPS sykdommer (7, 8). Mer generell informasjon om narkose ved sjeldne diagnoser finnes her: https://www.orphananesthesia.eu/en/rare-diseases/published-guidelines.html

 

Referanser

  1. Scarpa M. Mucopolysaccharidosis Type II. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, et al., editors. GeneReviews((R)). Seattle (WA): University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. GeneReviews is a registered trademark of the University of Washington, Seattle. All rights reserved.; 1993.
  2. Scarpa M, Almassy Z, Beck M, Bodamer O, Bruce IA, De Meirleir L, et al. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet journal of rare diseases. 2011;6:72.
  3. Selvanathan A, Ellaway C, Wilson C, Owens P, Shaw PJ, Bhattacharya K. Effectiveness of Early Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Preventing Neurocognitive Decline in Mucopolysaccharidosis Type II: A Case Series. JIMD reports. 2018.
  4. Simona S, Falvo F, Apa R, Pensabene L, Bonapace G, Moricca MT, et al. Genetics and Gene therapy in Hunter disease. Curr Gene Ther. 2018.
  5. Muenzer J, Bodamer O, Burton B, Clarke L, Frenking GS, Giugliani R, et al. The role of enzyme replacement therapy in severe Hunter syndrome-an expert panel consensus. European journal of pediatrics. 2012;171(1):181-8.
  6. Ruijter GJ, Goudriaan DA, Boer AM, Van den Bosch J, Van der Ploeg AT, Elvers LH, et al. Newborn screening for hunter disease: a small-scale feasibility study. JIMD reports. 2014;14:23-7.
  7. Clark BM, Sprung J, Weingarten TN, Warner ME. Anesthesia for patients with mucopolysaccharidoses: Comprehensive review of the literature with emphasis on airway management. Bosnian journal of basic medical sciences / Udruzenje basicnih mediciniskih znanosti = Association of Basic Medical Sciences. 2018;18(1):1-7.
  8. Hack HA, Walker R, Gardiner P. Anaesthetic implications of the changing management of patients with mucopolysaccharidosis. Anaesthesia and intensive care. 2016;44(6):660-8.
  9. Burton BK, Hoganson GE, Fleischer J, Grange DK, Braddock SR et al. Population-Based Newborn Screening for Mucopolysaccharidosis Type II in Illinois: The First Year Experience. J Pediatr. 2019 Nov;214:165-167.

 

Denne teksten ble faglig oppdatert i november 2019

.

Vil du dele dette med noen andre?