Medisinsk beskrivelse av Leighs syndrom

Leighs syndrom er en sjelden, arvelig, alvorlig og fremadskridende sykdom som rammer nervesystemet,  i hovedsak hjernen, hjernestamme og synsnerve. Ofte starter sykdommen en gang mellom tre måneder og to års alder, ofte i forbindelse med en infeksjonssykdom. Noen får ikke symptomer før senere i livet og har en saktere sykdomsutvikling.

Leighs syndrom ble første gang beskrevet av den engelske legen Dennis Leigh i 1951. Mitokondriesykdommen NARP (forkortelse for Nevrogent muskelsvinn, Ataksi, Retinitis Pigmentosa) har mange trekk til felles med Leigh syndrom.

Årsak

Leighs syndrom er en av mange mitokondriesykdommer. De har til felles at respirasjonskjeden i cellens mitokondrier ikke fungerer. Mitokondrier er små organeller som finnes i kroppens celler. Respirasjonskjeden inne i mitokondriene er den siste viktige felles nebrytningsveien for all oksygenkrevende forbrenning i cellen og gir viktig energi til alle cellens ulike prosesser.

Genfeil som forårsaker mitokondriesykdom kan være lokalisert til arvestoffet i cellenes kjerne, kalt nDNA, eller til den lille biten av arvestoffet som er lokalisert til mitokondriene, kalt mtDNA.  Leighs syndrom kan oppstå som følge av feil i både i nDNA og mtDNA. I ca. 70 prosent av de beskrevne tilfellene av mitokondriesykdom, er årsaken forandringer i arvestoffet i cellekjernen (nDNA), og i ca. 30 prosent er årsaken mutasjoner i ett av mer enn ti mulige gener i mitokondriene (mtDNA).

Det finnes over 75 kjente ulike genfeil som fører til Leighs syndrom. Alle mutasjonene hemmer omsetningen av stoffet pyruvat. Pyruvat kan sammenliknes med brensel og er et sentralt utgangsstoff i cellenes energistoffskifte. Blir ikke pyruvat omsatt på riktig måte, vil cellene mangle energi, og det hoper seg opp melkesyre i for store mengder. Dette går særlig ut over celler som krever mye energi, som for eksempel cellene i hjerne og muskler.

Forekomst

Leighs syndrom forekommer trolig hos ca. 1 av 30 000-40 000 nyfødte. Frambu kjenner til noen få personer med Leighs syndrom (per 2022). I Saguenay-Lac-Saint i Qubec, Canada har det blitt beskrevet at 1 av 2000 nyfødte har syndromet. Det blir nå klassifisert som en egen gruppe kalt «Fransk-Kanadisk type Leighs syndrom.»

Arvelighet

Arveligheten avhenger av årsaken i hvert tilfelle. Når tilstanden skyldes mutasjoner i DNA i cellekjernen, er det vanlige at den syke har to mutasjoner og at begge foreldrene er friske arvebærere med en mutasjon hver. Dette kalles autosomal recessiv arvegang, og det er da 25 prosents risiko for at et nytt barn av samme foreldre vil få samme sykdom. Dette er den vanligste formen for arv av Leighs syndrom.

Les mer om mekanismer om arvegang på Frambus temasider.

Når sykdommen skyldes forandringer i mtDNA er den alltid arvet fra moren, fordi sædceller ikke gir fra seg mitokondrier ved befruktningen. Dette omfatter 20-30 prosent av tilfellene. Moren vil overføre sitt mtDNA også til barna i fremtidige svangerskap. Hvorvidt alle blir syke er usikkert, og avhenger av om mor har mutasjoner i alt sitt mitokondrielle DNA eller bare i noe av det (fenomenet heteroplasmi). Ingen undersøkelser kan gi sikkert svar på dette, siden man av naturlige årsaker ikke kan undersøke alle mors celler. Man kan heller ikke undersøke alle fosterets celler.

Andelen mtDNA med mutasjon kan dessuten forandre seg i løpet av livet. Genetisk fosterdiagnostikk er derfor sjelden i bruk ved mitokondrielle tilstander. En kan kun finne ut hvor mye mutert DNA fosteret hadde i den vevsprøven som ble undersøkt. Det er risiko for falskt negative prøvesvar, det vil si at barnet utvikler Leighs syndrom selv om man ikke fant noe unormalt i morkake- eller fostervannsprøven.

Arvegangen kan også være såkalt X-bundet recessiv. Det medfører at gutter som har denne mutasjonen på sitt X-kromosom vil utvikle sykdom. Jenter som har mutasjonen vil nesten alltid ha et friskt X-kromosom i tillegg, og utvikler derfor ikke alvorlig sykdom. De vil imidlertid bære mutasjonen med seg. Dersom en kvinnelig bærer blir gravid og får en gutt, vil det være 50 prosents risiko for at gutten får Leighs syndrom. Hvis hun føder en jente, vil det tilsvarende være 50 prosents sannsynlighet for at jenta blir bærer av mutasjonen uten selv å bli syk.

Det er i sjeldne tilfeller beskrevet spontane mutasjoner som fører til Leighs syndrom, men dette er veldig uvanlig. For forklaring av disse kompliserte forholdene kan person med diagnose eller foreldre henvises til genetisk veiledning. Fastlegen kan henvise til dette.

Symptomer, komplikasjoner og forløp

Symptomene viser seg gjerne i tidlig barnealder. Ofte er irritabilitet og oppkast tidlige tegn, sammen med stagnasjon av psykomotorisk utvikling og forstyrrelser og tap av motoriske ferdigheter. Ofte settes barnet tilbake ferdighetsmessig i forbindelse med virussykdom. Tidlige tegn på tilstanden kan være svekkelse av øyemuskler, ansikt og tunge (med plutselig skjeling og svelgevansker), sammen med koordinasjonsvansker i hender og armer og balanseusikkerhet (ataksi).

Etterhvert kan det utvikle seg pusteuregelmessigheter, hjerteforstyrrelser og stivhetslammelse i armer og ben. Svinn av synsnerven (optikusatrofi) og epilepsi kan også forekomme. Noen utvikler hjertesvikt på grunn av forandringer i hjertemuskulaturen.

Ved Leighs syndrom har det vært skilt mellom en raskt fremadskridende form som viser seg hos spedbarn og oftest fører til død innen få måneder, og en langsommere form som viser seg i småbarnsalderen og har et sykdomsforløp som kan vare i flere år. Ved sistnevnte form kan også perifere nerver være påvirket slik at nerveledningshastigheten er nedsatt. Vi kjenner også til eksempler på at sykdommen har stoppet opp uten ytterligere tap av funksjoner.

Diagnostikk

Mitokondriesykdom må alltid mistenkes ved en fremadskridende hjernesykdom der andre organer er innvolvert. (1) Ved Leighs syndrom er ofte det kliniske bildet uspesifikt og felles med mange andre nevrologiske sykdommer. Det finnes egne kliniske diagnostiske kriterier for Leighs syndrom. (2). MR-bilder av hjerne og ryggmarg med typiske funn kan også gi mistanke. Forhøyet innhold av melkesyre (laktat) og pyruvat i blod målt fastende over 3mmol/liter, eller 1.5mmol/liter i ryggmargsvesken, støtter mistanken om mitokondriesykdom. Men normale verdier kan også forekomme. Molekylærgenetisk testing brukes til å sikre diagnosen.[3],

Behandling og tiltak

Det finnes i dag ingen godkjent årsaksrettet eller bremsende behandling rettet mot Leighs syndrom.. ClinicalTrials.gov er en verdensomspennende database som gir oversikt over alle pågående medisinske kliniske forsøk og resultatene av dem.

Nye muligheter for behandling ved sjeldne diagnoser” er et informasjonsskriv gitt ut av Frambu. Skrivet gir en kort, generell innføring om utprøvende og eksperimentell behandling og forsøker å svare på vanlige spørsmål om dette.

Symptomatisk og støttende behandling og tiltak er omfattende og utfordrende fordi sykdomsforløpet ofte endrer seg, nye symptomer kommer til. Stikkord er fungerende ansvarsgruppe med god kontinuitet, mulighet for direkte kontakt med lege og habiliteringstjeneste på sykehus og god kontakt med øvrig støtteapparat.

Ernæringsvansker, økende muskelstivhet og muskelsvekkelse, tap av innlærte ferdigheter og epilepsi er eksempler på problemstillinger som behandles og følges opp både lokaltog i barnehabiliteringstjenesten. Det er viktig med en tverffaglig tilnærming. Ved økende spasmer er tøyninger, ortoser, medikamentell og kirurgisk behandling aktuelt å vurdere fortløpende. Tett oppfølging av fysio- og ergoterapeut er viktig også for å tilrettelegge for aktivitet og deltakelse. Stimulering av kroppsfunksjoner og tilpasning av hjelpemidler og omgivelser. Ved tygge- og svelgevansker er det aktuelt å ha kontakt med klinisk ernæringsfysiolog.

Det er viktig at hele hjelpeapparatet samordner og yter sine tjenester på en slik måte at foreldrene ikke skal behøve å bruke unødvendig tid og krefter på å få den hjelp og støtte de har behov for. Personen med diagnose og pårørende må sikres god og tett oppfølging og hjelp på alle livets arenaer.

Viktig å unngå: Når kroppen ikke kan utnytte oksygen, utvikles blant annet for mye melkesyre i blodet. Dette kan medføre en metabolsk krise som kan nøytraliseres ved intravenøs behandling på sykehus. Eventuell hjertesvikt og kramper behandles primært også ved sykehus, men ellers på samme måte som ved andre årsaker til symptomene.

Noen epilepsimedisiner og noen narkosemidler tåles dårlig og skal ikke brukes (natriumvalproat og barbiturater.)

Spastisitet kan i noen tilfeller behandles medikamentelt. Spesielle kosttilskudd av blant annet Q10 og vitamin B1 anbefales av noen, men det mangler god dokumentasjon på effekten og hvilke doser som bør gis. Barnet bør følges opp av spesialister i barnenevrologi, øyesykdommer og hjertesykdommer. Det er viktig at barnet får regelmessige måltider, siden faste kan utløse akutt forverring. Foreldrene kan ha nytte av råd fra en klinisk ernæringsfysiolog. Individuell plan er et nyttig verktøy for tverrfaglig oppfølging.

 

Referanser

 

  1. Chinnery PF. Primary Mitochondrial Disorders Overview. 2000 Jun 8 [updated 2021 Jul 29]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Mirzaa GM, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. PMID: 20301403.
  2. Rahman S, Blok RB, Dahl HH, Danks DM, Kirby DM, Chow CW, Christodoulou J, Thorburn DR. Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalities. Ann Neurol. 1996 Mar;39(3):343-51. doi: 10.1002/ana.410390311. PMID: 8602753.
  3. Chinnery PF. Primary Mitochondrial Disorders Overview. 2000 Jun 8 [updated 2021 Jul 29]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Mirzaa GM, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. PMID: 20301403.
Andre kilder og nyttige nettsider

 

UpToDate Mithochondrial myopathies

• Ruhoy I, Saneto R. The genetics of Leigh syndrome and its implications for clinical practice and risk   management. Appl Clin Genet. 2014;7:221-234
 https://doi.org/10.2147/TACG.S46176

OMIM

NIH National Institute of Neurological Disorders and Stroke  (2011)

MedicineNet

National Organization for Rare Disorders (NORD)

Genetics Home Reference (2016)

GeneReviews

Socialstyrelsen. Sverige

Diagnosebeskrivelsen er oppdatert 17. oktober 2016.

Vil du dele dette med noen andre?