Medisinsk beskrivelse av Prader-Willis syndrom

Historikk

Tilstanden ble beskrevet første gang i 1956 av legene Prader, Labhart og Willi. (1) De hadde undersøkt ni barn med noen ytre fellestrekk, alvorlig overvekt og utviklingshemming. I 1993 ble det publisert kliniske kriterier for å stille diagnosen. (2) Siden starten på 2000- tallet har man kunnet ta gentest for å bekrefte diagnosen. Noen har også fått avkreftet diagnosen ved å ta en gentest.


Forekomst

Det er internasjonalt anslått en forekomst på 1 per 25 000 fødsler (3,4). Det er vanskelig å få pålitelige tall, og antallet kan være høyere. Dette kan innebære at det fødes 2-4 barn med diagnosen i Norge pr.år, men det finnes ingen nasjonal registrering. Frambu kjenner til pr.2020 om lag 160 med Prader-Willis syndrom. Diagnosen forekommer hos begge kjønn og i alle etiniske grupper. De fleste med Prader-Willis syndrom er den eneste i familien som har det.

Årsak

PWS oppstår pga endringer i de normalt forekommende, genetiske mekanismene preging, metylering og uniparental disomi (UPD). Slike forandringer skjer tilfeldig og man kan ikke selv påvirke eller hindre at det skjer. PWS er knyttet til et område på kromosom 15, nærmere bestemt 15q11.2-q13. I dette området befinner det seg gener som er regulert (preget) slik at det bare er de som er arvet fra far som skal være aktive. Pregingen styres fra et pregingssenter i det såkalte PWS-kritiske genområdet. Den kjemiske prosessen som «stenger av» mors gener slik at de ikke er aktive, kalles metylering. Hvis fars gener av ulike årsaker heller ikke er aktive så får fosteret PWS.

I hovedsak kan dette skje på følgende måter. (5)

Delesjon: området 15q11.2-q13 på fars kromosom 15 har blitt borte. Dette gjelder hos ca 70 % med PWS og er nyoppstått under dannelsen av sædcellen.

Maternell UPD: fosteret har arvet to kopier av kromosom 15 fra sin mor og ingen fra sin far. Dette gjelder hos ca 25 % med PWS og er også nyoppstått.

Pregingsfeil (imprinting defect i faglitteratur): Pregingssenteret på kromosom 15 fra far virker ikke som det skal. Det kan skyldes en forandring (mutasjon) eller at området har flyttet på seg (translokasjon). Det forekommer hos færre enn 5 % og kan være nedarvet.

Det finnes flere genetiske syndromer som har slik kjønnsavhengig pregning. Parallellen til PWS er Angelmans syndrom, fordi det også er et Angelman-kritisk gen i dette samme området på kromosom 15. Det er preget slik at bare genet fra mor skal være aktivt. Hvis mors gen ikke er aktivt får fosteret Angelmans syndrom.

 

Arvelighet

Både delesjon og maternell UPD oppstår tilfeldig under dannelsen av kjønnsceller evt tidlig i fosterdannelsen. Prader-Willis syndrom er derfor i hovedsak ikke nedarvet. Unntaket er pregingsfeil som kan være nedarvet fra en forelder. Foreldre som har fått et barn med diagnose bør får genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk. Det er ikke kjent at menn med Prader-Willis syndrom har blitt fedre, men det har forekommet at kvinner med diagnosen har fått barn.

 

Diagnostikk

Før moderne genetiske undersøkelser var tilgjengelig ble diagnosen stilt ut i fra kliniske kriterier. (6) Disse er fortsatt viktige for å avgjøre hvem man bør undersøke med genetiske prøver. I referanseartikkelen er de inndelt i hoved-, bi- og støttekriterier. Noen av de eldste kan ha fått diagnosen på dette grunnlaget. Nå får de fleste stilt diagnosen ved gentest i de første levemåneder. Det er derfor mer hensiktsmessig å se på hva som kan være typiske tegn og symptomer ved ulike aldre. (7)

 

Alder ved vurderingTegn som bør føre til DNA-testing
Fødsel til 2 årNedsatt muskelspenning fra fødselen av

Dårlig sugeevne /ernæringsvansker

 

2 år til 6 årNedsatt muskelspenning og forhistorie med dårlig sugeevne/ernæringsvansker

Generelt forsinket utvikling

Kort for alder og/ eller dårlig lengdevekst med vektøkning

 

6-12 årNedsatt muskelspenning og forhistorie med dårlig sugeevne/ernæringsvansker

Generelt forsinket utvikling

Matfokus, overspising og overvekt

 

 

13 år til voksneUtviklingshemming (oftest mild)

Matfokus, overspising og overvekt

Manglende eller ufullstendig pubertetsutvikling

Typisk atferd med sinne, stahet og tvangspreg

 

 

Typiske trekk, symptomer og funn

Mandelformede øyne, smal overleppe, små hender og føtter er karakteristisk. De som har delesjonen kan ha påfallende lite pigment i hud, hår og øyne.

Det er stor variasjon i hvordan PWS arter seg. Diagnosen kan presentere seg forskjellig i ulike aldre, jmf. tabellen over.

Særlig i nyfødt- og spedbarnsalder er barnet preget av betydelig nedsatt muskelspenning (hypotoni). Muskelspenning kan forklares som den motstand man kjenner når man passivt beveger en muskel i hvile. Med hypotonien følger også store ernæringsvansker. Spisevanskene og den motoriske utviklingen slik de typiske utvikler seg med alder, er nærmere beskrevet under menypunktene for Ernæring og Fysioterapi. I det følgende beskrives de vanligste helsemessige konsekvensene av diagnosen.

 

Overvekt

Prader-Willis syndrom vil uten oppfølging og tiltak lede til alvorlig overvekt. Man må sette opp en balansert lavenergi-diett med plan for faste måltider og regelmessig fysisk aktivitet helt fra barnealder.
Les mer her Ernæring.
Kroppsammensetning med økt fettmasse og liten muskelmasse er tilstede helt fra fødselen. Dette forholdet mellom fett og muskulatur kan være tilfelle selv om kroppsmasseindeks KMI/BMI er normal, men vil bedres av veksthormonbehandling.
Behandling med veksthormon har også vist seg viktig for å forebygge overvekt.

Hormonforstyrrelser

 Unormal regulering i hjerneområdet hypotalamus antas å forklare noen av symptomene ved PWS, men det er en kompleks tilstand hvor sammenhengen ikke er vist tydelig.

Fra hypothalamus styres samarbeidet mellom nervesystem og hormoner slik at mange av kroppens funksjoner opprettholder sin rytme og likevekt. Det gjelder kroppstemperatur, søvnsykluser, væskebalanse, appetitt- og vektkontroll og hormonproduksjon i hypofysen.

Veksthormon

Det er publisert egne vekstkurver for personer med PWS som viser det naturlige vekstmønsteret. (8)

 

Utvikling og atferd

Forsinkede utviklingsstadier/milepæler er typisk. Gjennomsnittsalder for å sitte er 12 måneder og for å gå 24 måneder. De fleste lærer å sykle på tre- eller tohjuling. Voksne forblir mildt hypotone med redusert muskelmasse, til tross for eventuell behandling med veksthormon. Les mer om dette under menypunktet fysioterapi.

Språkutviklingen er forsinket. Verbalt er de fleste forholdsvis sterke, selv om uttalen kan være dårlig, med en nasal og/eller ha en utydelig karakter. Et mindretall har et blivende dårlig språk.

Kognitive avvik er tydelig og de fleste har mild utviklingshemning. Ca 40 % har en IQ i nedre grense av det normale området og ca 20 % har en moderat utviklingshemning. Akademisk utførelse er ofte lavere enn forventet i forhold til personens kognitive evner. Relativt sterke kognitive evner ser man i lesing, visio-spatiale ferdigheter og langtidshukommelse. Svakheter er matematikk, logiske rekkefølger og korttidshukommelse. Mange har uvanlige gode ferdigheter med puslespill. De fleste kan lese, skrive og forstå enkel matematikk.

En karakteristisk atferdsprofil blir klarere i tidlig barnealder, med raserianfall, stahet, tvangsmessig atferd og vansker med endring av rutiner. Mange studier har dokumentert høy forekomst av tvangshandlinger. Foreldre oppfatter at de spør gjentatte ganger om det samme og har lett for å hekte seg opp i en idé. De viser mange ganger en stor kreativitet for å få penger til noe å spise.

Overvekt

Prader-Willis syndrom er den vanligste genetiske tilstanden som uten oppfølging og tiltak leder til overvekt. Forebygging og behandling av overvekt er helt essensielt og en av de største utfordringene for personer med PWS. Tiltakene inkluderer en balansert lavenergi-diett med faste måltider og regelmessig fysisk aktivitet (5). I tillegg kreves en streng overvåking av matinntak og redusert tilgang til mat mellom måltidene. For mer informasjon, se menypunket om ernæring. Behandling med veksthormon er også viktig for å forebygge overvekt. Uten forebyggende tiltak vil alle med PWS etter 6-års alder utvikle overvekt. Overvekt er hovedårsaken til sykdom og død ved tilstanden. Overvekten er sentralt lokalisert med slankere underarmer og legger. Faren er tilkomst av hjerte og lungesykdom, type 2 diabetes, høyt blodtrykk, tromboflebitt (betennelse i blodårer), kronisk ødem i legger og pustestans under søvn.

Årsaken til overvekten finnes i et redusert behov for energi i kombinasjon med økt matinntak. Energibehovet for personer med PWS er vanligvis 20-30 % redusert sammenlignet med friske aldersmatchede kontroller. Det lavere energiforbruket skyldes en lavere basalmetabolisme som følge av endret kroppsammensetning med lavere muskelmasse og en relativt høyere andel fettvev. Den skjeve fordelingen i kroppsmassen er en av følgene av manglende veksthormon. I tillegg har personer med PWS ofte en mer innaktiv livsstil med mindre spontan fysisk aktivitet.

Den karakteristiske adferden med overspising og matsøkende adferd som sees ved PWS, skyldes sannsynligvis en funksjonssvikt i hypotalamus. Funksjonssvikten medfører mangelfull sult og metthetsregulering. Selv om det er variasjon i forhold til graden av overspising er det slik at personer med PWS ofte er på jakt etter mat. Det forekommer også at de kan spise mat som de fleste vil tolke som uspiselig. Det finnes i dag ingen medisinsk behandling som kan forhindre overspisingen. Forsøk på å redusere matinntak ved hjelp av medikamentell behandling har vist liten effekt. Ulike kirurgiske inngrep med mål om å øke metthetsfølelsen, ved å redusere magesekksvolum, og indusere redusert opptak fra tarmen har vist dårligere resultat for personer med PWS sammenlignet med andre overvektige personer. Det anbefales derfor en alternativ tilnærming med fast forutsigbar struktur og rammer med:

  1. stengt overvåket balansert lav-energi diett
  2. redusert tilgang til mat
  3. regelmessig fysisk aktivitet
  4. veksthormonbehandling.

Disse tiltakene gjør det mulig å ha vekten under kontroll.

Nevrologi

Hypotoni er et signifikant funn ved PWS, men er mindre uttalt hos voksne. Dype senereflekser kan være fraværende. Studier på muskler hos personer med PWS viser normale elektrofysiologiske og mikroskopiske forhold. Hypotoni, redusert muskelmasse og tonus, samt dårlig koordinasjon og nedsatt kraft er faktorer som medfører redusert aktivitet og forbruk av energi.

Det er rapportert unormaliteter i det autonome nervesystemet og kan være årsaken til liten spyttproduksjon og den høye terskel for å kaste opp. En høy smerteterskel er vanlig og medvirker til at sykdom og skade ikke blir oppdaget i tide, for eksempel benbrudd og alvorlige abdominale tilstander. En studie har vist redusert smertesans også fra de indre organer. Dette kan være en forklaring til at det har skjedd en ruptur i innvoller og alvorlig sykdom før omgivelsene så faresignalene.

Endokrinologi (hormonsituasjon)

Hypogonadisme er et vanlig funn hos personer med PWS, men ikke alle starter før fødsel. Utgangspunktet er hypotalamus og kjennetegnes ved mangel på gonadotropiner, østrogen og testosteron. Både hypofysen og gonadene er normale, men understimulert. Ved fødsel ses hypogonadisme i form hypoplasi av små testikler med mindre pigment og lite hudfolder og noen ganger en liten penis hos gutter og hypoplasi av de små kjønnsleppene og klitoris hos jenter. Behandling med de manglende hormonene kan forbedre de sekundære kjønnskarakteristikkene. Uten behandling varer dette livet ut, selv om man enkelte ganger har sett at steinene faller ned i pungen av seg selv.

Hår på kjønnsorgan og i armhuler kan komme tidlig eller til normal tid. De fleste kommer sent og ufullstendig i pubertet. Menn går sjeldent i stemmeskifte, mangler ofte mannlig kroppsform, skjegg og kroppshår. Hos jentene begynner ofte brystutviklingen til normal tid, men menstruasjon er ofte fraværende eller ufullstendig og kan mangle helt. Man har sett at den første menstruasjonen komme så sent som i 30-års alder. Seksuell aktivitet er uvanlig hos begge kjønn. Noen få barn av mødre med PWS er beskrevet.

Diabetes forekommer oftere enn i den øvrige befolkningen, selv om frekvensen varierer i ulike studier. De fleste anslår en forekomst på 15-20 % av voksne, som har diabetes type 2 og en tilsvarende andel har glukoseintoleranse, et signal om at diabetes kan komme senere. En teori er at mangel på veksthormon reduserer følsomheten til insulin.

Noen har for lavt stoffskifte (hypothyreose). Dette kan behandles med tabletter.

Sentral binyresvikt kan være årsak til den høyere forekomst av plutselig død hos personer med PWS (deLind van Wijngaarden et al 2008). Dette kan være viktig å vite ved oppstart av behandling med veksthormon og ved andre stresstilstander grunnet sykdom.

Øyet

Skjeling forekommer ofte, sannsynligvis grunnet muskulær hypotoni. Brytningsfeil og redusert dybdesyn er også vanlig.

Muskel og skjelett

De fleste problemer innenfor dette området relateres til forekomsten av skoliose eller kyfose (skjevhet eller krumning i ryggen) og/eller benskjørhet. Skoliose kan komme i barndommen og dersom dette skjer i småbarnsalder er den gjerne mer uttalt enn om den kommer senere. Kyfose kommer gjerne senere, fra puberteten av. Benskjørhet forekommer oftere ved PWS enn ellers. Det er påvist redusert bentetthet og benmineralinnhold. En rekke faktorer kan medvirke til dette, som mangel på veksthormon, hypogonadisme, hypotoni, inaktivitet og redusert kalsiuminntak. Det er også sett økt forekomst av benbrudd.

Munn- og tannhelse

Oralmotoriske vansker er vanlige ved diagnosen. Blant annet kan slapp muskulatur påvirke munn- og ansiktsfunksjoner som trengs ved tale, mimikk, suging, svelging, tygging, rensing av munnhulen og håndtering av spytt.

Personer med Prader-Willis syndrom har ofte redusert spyttproduksjon, seigt slim og stor tannslitasje (6). Rundt en fjerdedel mangler også en del tenner. Gode rutiner for munn- og tannstell og godt samarbeid med tannhelsepersonell er viktig.

Les mer om munn- og tannhelse ved Prader-Willis syndrom hos Nasjonalt kompetansesenter for oral helse ved sjeldne diagnoser.

Respirasjon og søvn

Det er påvist økt grad av pustestans under søvn ved PWS. Årsaken kan ligge i den sentrale styringen av pusten i hjernen (sentral årsak) og/eller obstruksjon av øvre luftveier (perifer årsak). Det kan foreligge en redusert følsomhet for lav O2 og høy CO2 under søvn. Andre forklaringer er svak muskulatur i brystkassen, hypotoni, redusert muskeltonus i øvre luftveier, overvekt og skjevheter i ryggen. Mange snorker og mange er trøtte på dagtid.

Alle med PWS bør gjøre en søvnundersøkelse (polysomnografi/PSG) ved mistanke om pustestans, mye snorking, store mandler og/eller polypper og før behandling med veksthormon. Vektreduksjon kan forbedre søvnigheten på dagtid.

Den reduserte pustedrivkraften kan forårsake hjertesvikt. Mange studier har vist at behandling med veksthormon forbedrer ventilasjonen. En uttalt skjev rygg kan medvirke til respirasjonsvansker.

Tiltak ved søvnforstyrrelser er de samme som i den øvrige befolkning (fjerne falske og ekte mandler, redusere vekt, heve hodet ved søvn og eventuelt tilførsel av luft om natten for å åpne luftveiene (CPAP)).

Obstructiv sleep apnea syndrome (OSAS) kan medvirke til nevrokognitiv og psykososial svikt. Selve søvnmønsteret kan også være endret, med redusert REM-søvn (drømmefasen) og lavere andel av de dypere søvnfaser (personlig erfaring) som også kan være en medvirkende årsak til økt tretthet på dagtid.

Hud

En av de tørste utfordringene ved PWS er å hanskes med deres tendens til å plukke i sår eller slimhinner som nese, rektum eller vagina som opptrer hos mer enn 50 %. Angst og stress ser ut til å forverre dette.
En del har perifere ødem som etter hvert kan lede til kroniske hudforandringer på legger.

Seksualitet

Hos personer med PWS er den seksuelle modning vanligvis forsinket eller uteblir helt. De fleste utviser ikke interesse for et aktivt seksualliv. Synlige tegn på at puberteten starter kan ses tidlig med utvikling av kjønnsbehåring, men hos mange går utviklingen i stå ved at penis og testikler ikke utvikler seg fullt ut eller at brystutviklingen stanser. Rundt halvparten av jentene opplever å få en eller flere menstruasjoner, og hos noen kommer den for første gang etter 20 års alder. Jenter som blir behandlet med østrogen får gjerne flere menstruasjoner. Ikke alle gutter får skjegg, med mindre de får behandling med testosteron.

Det er rapportert om noen få kvinner med PWS som har blitt mødre, men ingen menn med PWS som har blitt fedre. Det er likevel viktig å gi personer med PWS informasjon og veiledning om seksuelle forhold, ettersom de kan komme i situasjoner hvor deres atferd kan misforstås av andre. En del kan ha problemer med å skille mellom vennskap, kjæresteri og kos og en atferd som inneholder sex. De unge bør derfor lære hva deres atferd kan bety i forskjellige sosiale sammenheng og om hvilke berøringer det er akseptabelt både å gi og ta imot. I stedet for å oppmuntre unge jenter som snakker om å få familie og barn, bør man heller være ærlige om hva som er realistisk for fremtiden. Dette er ikke ensbetydende med at man ikke kan ha en venn eller kjæreste, men man må lære seg å håndtere et slikt kjæresteforhold. Et bekjentskap i helgene i trygge rammer kan være nok for noen. Andre har lengre forhold som inneholder besøk hos hverandre, holde hverandre i hånden og gjøre ting sammen uten at det er et seksuelt forhold. For mange er den status det innebærer å ha en kjæreste i seg selv et viktig mål.

Personer med PWS må lære om beskyttelse mot kjønnssykdommer og graviditet. Nære omsorgspersoner bør delta i innholdet i denne type undervisning, da det kan være vanskelig for de med PWS å forholde seg til forskjellige meninger innenfor et så tabubelagt område.

Grunnleggende tiltak

Riktig oppfølging har en positiv innvirkning på helse og livskvalitet, men den sentrale oppgaven i å unngå den karakteristiske fedmen og utfordrende atferd setter store krav til omgivelsene. Man ser at disse problemstillingene letter når behandling med veksthormon og andre tiltak blir satt inn på et tidlig stadium. Det kan være viktige individuelle vurderinger som ligger til grunn for når man velger oppstart av veksthormon. Internasjonale retningslinjer anbefaler at man begynner i første leveår og gjerne mellom 4-6 måneders alder, men da under forutsetning av det er gjort en søvnundersøkelse og en grundig medisinsk vurdering på forhånd.

Mye av omsorgen til personer med PWS er erfaringsbasert og i liten grad et resultat av forskning.

De to viktigste prioriteringene i tillegg til ernæring og vektkontroll, er at man i enhver sammenheng sørger for å ha en god struktur og forutsigbarhet. Alle medikamenter som gis skal doseres på en forsiktig måte, da kroppssammensetningen består av en relativt liten muskelmasse og desto større fettmasse.

Vekt- og høydemålinger må foregå til slutthøyden er nådd, deretter må vekten følges tett (med en til to ukers mellomrom) hele livet. Vekten gjenspeiler deres trivsel i alle hverdagens faser.

Behandling med veksthormon er altså vanlig ved PWS . Det har vist seg gunstig å starte tidlig med veksthormon, både i forhold til slutthøyde, motorisk og språklig utvikling. Effekten av behandling med veksthormon i voksen alder er ikke enda helt klarlagt, men studier på dette pågår.

Fysisk aktivitet og fysikalsk oppfølging er nødvendig, se eget menypunkt om dette.

Syn og hørsel må jevnlig undersøkes og følges opp.

 

Referanser:

  1. Prader A, Labhart A, Willi H. Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchidismus und Oligophrenie nach myotoniertigem Zustand im Neugeborenenalter. Schweiz Med Wohenschr 1956;6:1260-1261
  2. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag LR, Whitman BY, Greenberg F. Prader-Willi Syndrome: Consensus Diagnostic Criteria. Pediatrics 1993; 91(2): 398-402
  3. Whittington JE, Holland AJ, Webb T, Clarke D, Boer H. Population prevalence and estimated birth incidence and mortality rate for people with Prader-Willi syndrome in one UK Health Region.
    J Med Genet 2001; 38(11):792-798 http://dx.doi.org/10.1136/jmg.38.11.792
  4. Smith A, Egan J, Ridley G, Haan E, Montgomery P, Williams K, Elliott E. Birth prevalence of Prader-Willi syndrome in Australia. Archives of Disease in Childhood 2003;88:263-263 http://dx.doi.org/10.1136/adc.88.3.263
  5. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ. Prader Willi syndrome.
    Genet Med. 2012; 14(1):10-26  DOI: 10.1038/gim.0b013e31822bead0
  6. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag LR, Whitman BY, Greenberg F Prader Willi syndrome: Consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993; 91:398-402
  7. Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, Hokken-Koelega AC, Tauber M. Recommendations for the Diagnosis and Management of Prader-Willi Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (11): 4183-4197 https://doi.org/10.1210/jc.2008-0649
  8. Butler MG, Sturich J, Lee J, Myers SE, Whitman BY, Gold JA, Kimonis V, Scheimann A, Terrazas N, Driscoll DJ. Growth Standards of Infants with Prader-Willi Syndrome. Pediatrics 2011; 127(4):687-695  DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2010-2736

 

 

Litteratur:
  1. Tauber M, Diene G, Molinas C. Growth Hormone Treatment for Prader-Willi syndrome. 2018 Sep; 16(Suppl 1):91-99
  2. Morales, J. S., Valenzuela, P. L., Pareja‐Galeano, H., Rincón‐Castanedo, C., Rubin, D. A., & Lucia, A. (2019). Physical exercise and Prader‐Willi syndrome: A systematic review. Clinical endocrinology, 90(5), 649-661. https://doi.org/10.1111/cen.13953
  3. Munné-Miralvés C., Brunet-Llobet L., Cahuana-Cárdenas, A., Torné-Durán, S., Miranda-Rius J., Rivera-Baró, A. Oral disorders in children with Prader-Willi syndrome: a case control study. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2020, Volume 15, Article number: 43
     

Denne artikkelen ble faglig oppdatert 16.12.2014

Vil du dele dette med noen andre?