Medisinsk beskrivelse av aspartylglukosaminuri

Aspartylglukosaminuri (AGU) er en arvelig tilstand som gir opphoping av cellulære avfallsstoffer i ulike organer. Dette medfører sammensatte symptombilder, og ofte flere og mer uttalte symptomer over tid. AGU tilhører gruppen lysosomale avleiringssykdommer.

 

Forekomst

Aspartylglukosaminuri forekommer hovedsakelig i Finland. Ser man på de vanligste sykdomsgivende genforandringene, finner man disse om lag 50 ganger hyppigere blant finner sammenliknet med europeere uten finsk opphav (1). Dette er en svært sjelden tilstand med sporadisk forekomst utenfor Finland. I Finland er forekomsten beskrevet å være 1,5-5 per 100 000 levende fødte, og tilstanden er også hyppigere hos personer som har finsk avstamning.

 

Årsak

AGU skyldes genforandringer (mutasjoner) i genet AGA på kromosom 4 (4q34.3). Dette genet koder for enzymet aspartylglukosaminidase, og genforandringer leder som regel til enzymmangel.

Uten fungerende aspartyglukosaminidase klarer ikke cellene å bryte ned enkelte sukker-proteinforbindelser (glykoproteiner) og sukkerarter. Disse forbindelsene (glykoasparaginer, særlig aspartylglukosamin) hoper seg derfor opp inne i cellene og lekker ut i vevet, og kan dermed også påvises i unormalt store mengder glykoasparaginer i blod og urin.

Avleiringer av glykoasparaginer inne i cellene fører også til vevsskade i huden, sentralnervesystemet og indre organer.

 

Arvelighet

Aspartylglukosaminuri følger autosomal recessiv (vikende) arvegang. En person har normalt to av hvert gen (arveanlegg), ett fra mor og ett fra far. Ved autosomal recessiv arvegang vil en person med en sykdomsgivende forandring (mutasjon) i ett av de to genene ikke bli syk. Bare personer som har mutasjon både i genet fra mor og i genet fra far får sykdommen.

Foreldrene er vanligvis friske arvebærere av ett gen med mutasjon og ett gen uten mutasjon. Dette innebærer at det ved hvert svangerskap er 25% risiko for at barnet arver sykdommen. Foreldre til barn med AGU bør henvises til genetisk veiledning.

Les mer om ulike mekanismer for arvegang her

 

Symptomer, komplikasjoner og forløp

Aspartylglukosaminuri kjennetegnes av forsinket vekst og utvikling og kognitiv funksjonsnedsettelse, utfordringer med atferd, problemer med muskel og skjelett og karakteristiske ansiktstrekk som ofte blir mer uttalt med alderen. I ung voksen alder ser man tap av ferdigheter og tiltagende kognitive vansker.

Barn med AGU har en overhyppighet av lyske- og navlebrokk. Dette kan skyldes nedsatt muskelspenning (hypotoni). De første 2-3 leveårene er hyppige luftveisinfeksjoner og mellomørebetennelser vanlig, men nivået av immunglobuliner (antistoffer) er normalt, og barna vokser dette av seg.

Den psykomotoriske utviklingen er ofte normal i det første leveåret, og de første tegn til forsinkelse sees gjerne ved 2-4 års alder. En del får klosset gange og/eller balanseproblemer.

Forsinket språkutvikling og lærevansker er karakteristisk. Det typiske er en langsom, men positiv kognitiv utvikling som er beskrevet å nå en topp i 7-10 års alder og holder seg stabil til midt i tenårene (2). På dette tidspunktet fungerer mange som moderat psykisk utviklingshemmet. I ung voksen alder begynner en tiltagende kognitiv regressjon (tilbakegang i kognitive ferdigheter) som fortsetter gjennom voksenlivet (3).

En del har ulike atferdsvansker og nevroutviklingsforstyrrelser. Barn med AGU har ofte hyperaktivitet og mange innfrir kriterier for hyperkinetisk forstyrrelse (ADHD) (4). Forstyrret søvnmønster er heller ikke uvanlig, verken hos barn eller voksne. Autismespektervansker er også beskrevet.

Angst og uro er ikke uvanlig i ungdomstiden, og i voksen alder får en del økende psykiske symptomer som kan spenne fra uro, sosial isolasjon og apati til psykose. Det er rapportert om atferdsutfordringer hos rundt en fjerdedel av voksne med diagnosen.

Gradvis utvikles særlige ansiktstrekk og skjev rygg/sidekrumning av ryggraden (skoliose). Skjelettforandringene omfatter også benskjørhet, som skyldes forandringer i bindevevet. Med tiden kan man få påvirkning av hjerte, lunger og kretsløp.

Hes stemme og stor tunge skyldes avleiringer under slimhinnene. Lysoverfølsomhet med hudreaksjoner kan kreve skjerming fra sterkt sollys. Man kan også få et dyprødt utslett som skyldes fortykning av huden og utvidelse av de små blodårene i huden (angiokeratomer).

Rundt en av fem får epilepsi, de fleste i voksen alder. Andre medisinske utfordringer som kan dukke opp i voksen alder er forstoppelse, diaré og overvekt. En del kan få påvirkning av blodcelletall med lave hvite blodceller og blodplater, men dette er ofte ikke behandlingstrengende.

Den gjennomsnittlige levealderen ved sykdommens naturlige forløp er forkortet, noe som kan ha sammenheng med tendensen til bakterielle infeksjoner. Hjelpebehovet i voksen alder er ofte stort.

 

Diagnostisering

Det er ikke etablert noen konsensus for kliniske diagnosekriterier, men det er enighet om at aspartylglukosaminuri bør mistenker hos personer med følgende kliniske funn (5):

 

Hvis mistanken om AGU vekkes, begynner utredningen ofte med klinisk-nevrologisk undersøkelse av en barnelege, etterfulgt av analyse av blod- og urinprøver. Sukkerarter eller sukker-proteinforbindelser som har hopet seg opp i blod og urin kan påvises ved spesialundersøkelser (metabolsk screening, kromoatografi). Hvite blodceller med små, væskefylte hulrom (vakuoliserte lymfocytter) kan ofte sees ved mikroskopi av blodutstryk. Mange slike kan tyde på en lysosomal avleiringssykdom, men gir ingen spesifikk diagnose. Ved MR-undersøkelse av hjernen kan forandringer i spesielle deler av thalamus gi mistanke om sykdommen.

Diagnosen kan bekreftes ved bestemmelse av aktiviteten til enzymet aspartylglukosaminidase (glykoasparaginase) i celler som er dyrket opp fra en hudprøve (fibroblaster) eller i ferske hvite blodceller. Hudcellene dyrkes i cellekultur fordi enzymaktivitet må bestemmes i levende celler.

Sykdommen kan også diagnostiseres ved undersøkelse av DNA fra for eksempel en blodprøve. Når det ikke finnes kjente DNA-forandringer i familien som det kan testes for, starter DNA-undersøkelsen gjerne med testing for en kjent mutasjon som er blitt funnet hos 98 prosent av alle med AGU. Dersom denne ikke er til stede, eller bare er til stede i genet fra den ene av foreldrene, gjøres sekvensering (avlesning av hele genet hos personene).

Av kapasitetsårsaker vil ikke alle laboratorier kunne tilby slik helgenomsekvensering. Det kan ta tid å utrede om eventuelle forandringer som blir funnet, og som ikke tidligere er publisert i medisinsk litteratur, kan være sykdomsfremkallende. Derfor foretrekkes enzymanalyse ved det første tilfellet av sykdommen i en familie.

Hos foreldre som kan tenkes å få flere barn, og som vurderer diagnostikk før fødselen (genetisk prenatal diagnostikk), bør mutasjonssøk settes i gang i god tid før kvinnen er gravid. Dersom familiens to sykdomsfremkallende mutasjoner er kjent, kan prenatal diagnostikk utføres ved DNA-undersøkelse av morkakeprøve eller fostervannsprøve, eller ved genetisk preimplantasjonsdiagnostikk i forbindelse med prøverørsbefruktning.

Dersom familiens to mutasjoner ikke er kjent, kan genetisk fosterdiagnostikk utføres ved enzymanalyse av celler fra morkakeprøve eller fostervannsprøve. Generelt gir testing for kjente mutasjoner i DNA sikrere svar enn enzymanalyser før fødselen.

 

Behandling og tiltak 

Det finnes per i dag ingen helbredende behandling. Stamcelletransplantasjon (benmargstransplantasjon) er utført hos noen med aspartylglukosaminuri, men har ikke vist gode resultater. Det er utviklet musemodeller for enzymerstatningsterapi. Behandlingen fokuserer ellers på lindring av sykdomsmanifestasjoner etter hvert som de inntreffer. Dette krever som regel spesialisert tverrfaglig oppfølging fra spesialister på ulike fagfelt.

Epilepsi kan forbygges med vanlige epilepsimedikamenter og det kan være aktuelt med spesialistundersøkelser av hjertet. Ortopedisk behandling for å forebygge eller korrigere feilstillinger i skjelettet bør vurderes. Mange vil ha nytte av behandling eller råd fra fysioterapeut og ergoterapeut, samt oppfølging og tilrettelegging av kognitive- og språklige funksjoner.

Det foreligger ingen felles retningslinjer for behandling og oppfølging, men publikasjonen om aspartylglukosaminuri på GeneReviews som ble publisert 18. januar 2024 gjennomgår anbefalte vurderinger, oppfølging og behandling for ulike medisinske utfordringer ved diagnosen.

Se overlege Øivind Kanavins presentasjon fra kurs om AGU på Frambu i 2022 her.

 

MetabERN

Det finnes 24 ulike europeiske referansenettverk for sjeldne diagnoser. Norge er medlem i 17 av disse. Nettverkene er opprettet for å fremskaffe og dele kunnskap om sjeldne diagnoser og bidra til likeverdig tilgang til behandling og oppfølging uavhengig av hvor i Europa man bor.

Ett av nettverkene har fokus på sjeldne, metabolske sykdommer (MetabERN). Frambu deltar i dette europeiske referansenettverket sammen med Oslo universiktetssykehus og personer med sjeldne diagnoser. En undergruppe i nettverket jobber med lysosomale avleiringssykdommer, som AGU hører innunder. MetabERN har stor betydning for fremskritt med hensyn til behandling og drøfting av sjeldne diagnoser. I 2023 ble Clinical Patient Management System (CPMS) godkjent for bruk i Norge. CPMS er en elektronisk plattform hvor man kan drøfte pasienter med andre spesialister i Europa. Ved behov, kan behandlende lege melde inn relevante saker man ønsker å drøfte via Frambu eller OUS.

 

 

 

Denne artikkelen ble faglig oppdatert 27.03.2024

 

 

Hvordan er det å leve med en sjelden diagnose?

Vi har mye nyttig informasjon på temasidene våre.
Du kan lese dem her!