Medisinsk beskrivelse av aspartylglukosaminuri

Aspartylglukosaminuri (AGU) er en arvelig, medfødt stoffskiftesykdom som skyldes mangelfull nedbrytning av sukker-proteinforbindelser (glykoproteiner) med derav følgende avleiringer i nervesystemet, skjelettet og andre organer. Sykdommen blir vanligvis diagnostisert på grunn av forsinket psykomotorisk utvikling og hyppige infeksjoner i småbarnsalder. Barnets ansiktstrekk blir gradvis påvirket av sykdommen. Personer med AGU har ofte lærevansker og utfordringer med rastløshet og konsentrasjon. Tilhører gruppen lysosomale avleiringssykdommer

Forekomst
Aspartylglukosaminuri er en svært sjelden sykdom (ca. 0,3 pr. 100 000 innbyggere i Norge), men forekommer minst ti ganger hyppigere i visse regioner i Finland, og også hyppigere hos personer som har avstamning fra dette området.

Årsak
Årsaken til AGU er arvelige forandringer (mutasjoner) i genet AGA, som koder for produksjonen av enzymet aspartylglukosaminidase. Mangelfull enzymaktivitet gir mangelfull nedbrytning av visse sukker-proteinforbindelser (glykoproteiner) og sukkerarter i lysosomene i kroppens celler. Dette fører til opphopning av glykoasparaginer, i sær av forbindelsen aspartylglukosamin, inne i cellene. Siden en del også slipper ut av cellene, kan unormalt store mengder glykoasparaginer påvises i blod og urin.

Avleiringer inne i cellene fører til skader i huden, sentralnervesystemet og indre organer.

Arvelighet
Aspartylglukosaminuri følger autosomal recessiv arvegang. En person har normalt to av hvert gen (arveanlegg), ett fra mor og ett fra far. Ved autosomal recessiv (vikende) arvegang vil en person med en sykdomsgivende forandring (mutasjon) i ett av de to genene ikke bli syk. Bare personer som har mutasjon både i genet fra mor og i genet fra far får sykdommen. Foreldrene er vanligvis friske arvebærere av ett gen med mutasjon og ett gen uten mutasjon. Dette innebærer at det for hvert av søsknene til et barn med AGU er 25 prosents risiko for å få sykdommen. Foreldre til barn med AGU bør henvises til genetisk veiledning.

Symptomer og forløp
Aspartylglukosaminuri påvirker både nervesystemet og andre organer. Det ses en overhyppighet av lyske- og navlebrokk hos barna, noe som kan ha sammenheng med nedsatt muskelspenning (hypotoni). I de første 2-3 leveårene har barna ofte hyppige luftveisinfeksjoner og mellomørebetennelser, men nivået av immunglobuliner er normalt, og barna vokser dette av seg.

Den psykomotoriske utviklingen er normal i det første leveåret. Forsinkelse merkes gjerne i 2-4 års alder. En del får klosset gange og/eller balanseproblemer. Forsinket språkutvikling og lærevansker er karakteristisk, og noen utvikler atferdsforstyrrelser. Det typiske er en langsom, men positiv utvikling frem til midten av tenårene. På dette tidspunktet fungerer mange som moderat psykisk utviklingshemmet. I tyveårene avtar de kognitive funksjonene og sykdommen karakteriseres ved alvorlig mental tilbakegang.

Gradvis utvikles spesielle, grove ansiktstrekk, og skjev rygg utvikles på grunn av sidekrumning av ryggraden (skoliose). Skjelettforandringene omfatter også benskjørhet, som skyldes forandringer i bindevevet. Påvirkning av hjerte, lunger og kretsløp kan komme senere. Hes stemme og stor tunge skyldes avleiringer under slimhinnene. Lysoverfølsomhet med hudreaksjoner kan kreve skjerming fra sterkt sollys. Angiokeratomer er et dyprødt utslett som skyldes fortykning av huden og utvidelse av de små blodårene i huden.

Hos voksne med AGU er uro og søvnproblemer beskrevet. Det er også rapportert om atferdsutfordringer hos ca. en fjerdedel av voksne. Ca. en femtedel får epilepsi, de fleste i voksen alder. Den gjennomsnittlige levealderen er forkortet, noe som kan ha sammenheng med tendensen til bakterielle infeksjoner.

Diagnostisering
Den diagnostiske prosessen begynner med klinisk-nevrologisk undersøkelse av en barnelege, etterfulgt av analyse av blod- og urinprøver. Sukkerarter eller sukker-proteinforbindelser som har hopet seg opp i blod og urin kan påvises ved spesialundersøkelser (metabolsk screening, kromoatografi). Vakuoliserte lymfocytter, som er hvite blodceller med små, væskefylte hulrom, kan ofte sees ved mikroskopi av blodutstryk. Mange vakuoliserte lymfocytter kan tyde på en lysosomal avleiringssykdom, men gir ingen spesifikk diagnose. Ved MR-undersøkelse av hjernen kan forandringer i spesielle deler av thalamus gi mistanke om sykdommen.

Diagnosen kan bekreftes ved bestemmelse av aktiviteten til enzymet aspartylglukosaminidase (glykoasparaginase) i celler som er dyrket opp fra en hudprøve (fibroblaster) eller i ferske hvite blodceller. Hudcellene dyrkes i cellekultur fordi enzymaktivitet må bestemmes i levende celler.

Sykdommen kan også diagnostiseres ved undersøkelse av DNA fra for eksempel en blodprøve. Når det ikke finnes kjente DNA-forandringer i familien som det kan testes for, starter DNA-undersøkelsen gjerne med testing for en kjent mutasjon som er blitt funnet hos 98 prosent av alle med AGU. Dersom denne ikke er til stede, eller bare er til stede i genet fra den ene av foreldrene, gjøres sekvensering (avlesning av hele genet hos personene). Av kapasitetsårsaker vil ikke alle laboratorier kunne tilby dette. Det kan ta tid å utrede om eventuelle forandringer som blir funnet, og som ikke tidligere er publisert i medisinsk litteratur, kan være sykdomsfremkallende. Derfor foretrekkes enzymanalyse ved det første tilfellet av sykdommen i en familie.

Hos foreldre som kan tenkes å få flere barn, og som vurderer diagnostikk før fødselen (genetisk prenatal diagnostikk) bør mutasjonssøk igangsettes i god tid før kvinnen er gravid. Dersom familiens to sykdomsfremkallende mutasjoner er kjent, kan prenatal diagnostikk utføres ved DNA-undersøkelse av morkakeprøve eller fostervannsprøve, eller ved genetisk preimplantasjonsdiagnostikk i forbindelse med prøverørsbefruktning. Dersom familiens to mutasjoner ikke er kjent, kan genetisk fosterdiagnostikk utføres ved enzymanalyse av celler fra morkakeprøve eller fostervannsprøve. Generelt gir testing for kjente mutasjoner i DNA sikrere svar enn enzymanalyser før fødselen.

Behandling og tiltak
Det finnes per i dag ingen helbredende behandling. Stamcelletransplantasjon (benmargstrans¬plantasjon) er utført hos noen med aspartylglukosaminuri, men har ikke vist gode resultater. Det er utviklet musemodeller for enzymerstatningsterapi. Behandlingen fokuserer ellers på lindring av sykdomsmanifestasjoner etter hvert som de inntreffer.

Epilepsi kan forbygges med vanlige epilepsimedikamenter og det kan være aktuelt med spesialistundersøkelser av hjertet. Ortopedisk behandling for å forebygge eller korrigere feilstillinger i skjelettet bør vurderes. Mange vil ha nytte av behandling eller råd fra fysioterapeut og ergoterapeut, samt oppfølging og tilrettelegging av kognitive- og språklige funksjoner.

Se også dokumentasjon fra overlege Øivind Kanavin sin forelesning på Frambu juni 2022 her.

Kilder

1. Tollersrud OK, Nilssen O, Tranebjærg L, Borud O. Aspartylglucosaminuria i northern Norway: a molecular and genealogical study. J Med Genet 1994; 31: 360-3.
2. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
3. Aula P, Jalanko A, Peltonen L. Chapter 141: Aspartylglucosaminuria. In: The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease
4. Ringdén O, Remberger M, Svahn BM et al. Allogenic hematopoietic stem cell transplantation for inherited disorders: experience in a single center. Transplantation 2006; 81: 718-25.
5. Arvio M, Sauna-Aho O, Peippo M. Bone marrow transplantation for aspartylglucosaminuria: follow-up study of transplanted and non-transplanted patients. J Pediatr 2001; 138: 288-90.
6. Lindblom N1, Kivinen S, Heiskala H, Laakso ML, Kaski M. Sleep disturbances in aspartylglucosaminuria (AGU): a questionnaire study. J Inherit Metab Dis. 2006 Oct;29(5):637-46. Epub 2006 Aug 30.
7. Brain MRI findings in aspartylglucosaminuria. J Neuroradiol. 2015 May 27. pii: S0150-9861(15)00056-5. doi: 10.1016/j.neurad.2015.03.003. [Epub ahead of print]
8. Dunder U1, Valtonen P, Kelo E, Mononen I. Early initiation of enzyme replacement therapy improves metabolic correction in the brain tissue of aspartylglycosaminuria mice. J Inherit Metab Dis. 2010 Oct;33(5):611-7. doi: 10.1007/s10545-010-9158-7. Epub 2010 Jul 6.

Denne informasjonen ble sist oppdatert i april 2017.