Medisinsk beskrivelse av medfødte glykosyleringsforstyrrelser

Medisinsk beskrivelse av medfødte glykosyleringsforstyrrelser

Tidligere var diagnosen kjent som carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome, eller karbohydratdefekt glykoproteinsykdom på norsk. Dette anses nå som et foreldet begrep og erstattes derfor med medfødte glykosyleringsforstyrrelser. Også kjent som congenital disorders of glykosylation (CDG).

CDG er en samlebetegnelse på en raskt økende gruppe sjeldne, arvelige sykdommer som rammer cellenes sukkerproteinstoffskifte. Sykdommene kan ramme forskjellige deler av kroppen, men gir nesten alltid også symptomer fra nervesystemet.

CDG er en gruppe av ulike sykdommer. Pr i dag kjenner til over 60 forskjellige varianter. Disse har stor variasjon i sykdomsuttrykk og forløp (1). To tredjedeler av sykdommene er forbundet med utviklingshemming (1).

CDG har til nå vært delt inn i to hovedgrupper, CDG type 1 og CDG type 2, avhengig av om feilen i glykoproteinet har oppstått før eller etter at sukkerdelen har blitt bundet til proteindelen. Hver hovedgruppe har flere undergrupper. Disse ble tidligere betegnet med små bokstaver (a, b, c osv). I nyere klassifisering brukes genbeskrivelsen og bindestrek før forkortelsen CDG. Den vanligste typen, som tidligere ble kalt CDG type 1a, har derfor nå fått betegnelsen PMM2-CDG.

Historikk
Professor og barnelege Jaak Jaeken fra Belgia beskrev i 1980 et tvillingpar med utviklingshemning, hjerneatrofi og svingende hormonnivåer. Senere beskrev andre leger det samme kliniske bildet (syndromet). Etter hvert ble det påvist defekt i plasmaproteinet transferrin hos personene som var berørt. Syndromet fikk derfor navnet carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome (CDG). Etter hvert fant man ut at personer med CDG har ulike typer av forstyrrelser i glykosyleringen av glukoproteiner (se forklaring under årsak). I 1995 fant man mutasjonen som medfører CDG type 1 a. Siden har man oppdaget mange flere ulike mutasjoner, hvilket medfører stor klinisk variasjon innen diagnosegruppen.

Forekomst
I Nord-Europa regner vi med at det fødes 1 person med CDG per 50 000 levendefødte barn. Ut fra dette kan vi anta at det fødes omtrent ett barn med diagnosen per år i Norge, og at det pr i dag finnes rundt 100 personer med diagnosen i Norge. Menn og kvinner rammes likt. Frambu kjenner bare til noen få og sannsynligvis er sykdommen underdiagnostisert i Norge.

Årsak
Sykdommen skyldes ulike arvelige genfeil (mutasjoner) i omsetningen av glykoproteiner. Glykoproteiner er sammensatt av en sukkerdel (glyko) og en proteindel. De har mange viktige funksjoner i kroppen, for eksempel som del av signaloverføring (cellemembran), hormoner og koagulering eller som transportproteiner i blodet.

Glykoproteiner bygges opp gjennom en komplisert prosess som heter ”glykosylering”. Mellom 100 og 200 gener er involvert i denne prosessen. Forandringer i disse genene kan føre til feilaktig funksjon av enzymene som bygger opp glykoproteiner. Dette kan gi forstyrrelser i cellestoffskiftet i flere organer, hovedsakelig nervesystemet, muskel- og fordøyelsessystemet, men også øyne, hjerte, lever, bloddannende organer og nyrer, hudens fettlag og ansikts- og skjelettutviklingen kan være berørt.
PMM2-CDG er den vanligste formen. Genfeilen er her lokalisert til den korte armen på kromosom nr 16 og leder til en mangel på enzymet fosfomannomutase 2.

Les mer om genetikk på våre temasider.

Arvelighet
De fleste CDG-sykdommer arves autosomalt recessivt (vikende). For å få sykdommen, må man arve ett fremkallende gen fra hver av foreldrene. Foreldrene er som oftest selv friske, men er bærere av sykdomsgenet. Hvert barn de får sammen har 25 % risiko for å få sykdommen, 25 % sjanse for å være helt frisk med to normale gener og 50 % sjanse for å være frisk bærer med ett sykdomsfremkallende og ett normalt gen.

Fosterdiagnostikk er mulig når mutasjonen i familien er kjent.

Les mer om autosomal arvegang på våre temasider.

Symptomer, komplikasjoner og forløp
Sykdommens alvorlighetsgrad og prognose varierer stort avhengig av undergruppe. Hvilke symptomer man får og hvor alvorlig de fremtrer kan variere mye, selv innen samme undergruppe og i samme familie (5). Mange av undergruppene er svært sjeldne og sykdomsforløpet er lite kjent. Nesten alle rammer nervesystemet. Vanlige nevrologiske symptomer er nedsatt muskelspenst (hypotoni) og sen psykomotorisk utvikling de første leveårene, senere tendens til epilepsi, nedsatt koordinasjon og balanse. Andre vanlige symptomer og funn er: unormal fordeling av fettvev, koaguleringsforstyrrelser, symptomer fra mage/tarm (som oppkast og diaré), tap av protein fra tarmen, leversykdom, skjeling, hudmanifestasjoner,, netthinnesykdom og spesielle ansiktstrekk (6). Spise- og ernæringsvansker er ofte fremtredende ved mange av tilstandene.

PMM2-CDG (tidligere kalt CDG type 1a) er den vanligste varianten. Sykdomsforløpet her er meget variabelt. Noen kan bli alvorlig rammet allerede fra første leveår, mens andre kun får milde symptomer som voksne. Selv innad i søskenflokken kan symptombilde variere.

De første leveårene (0-3 år)
Barna viser svak veksutvikling (failure to thrive) fra tidlig spedbarnsalder, uttalt slapphet av musklene og sterkt forsinket psykomotorisk utvikling som spesielt rammer grovmotoriske funksjoner og hindrer utvikling av gangfunksjon. Typiske tidlige tegn er innadvendte brystvorter og appelsinskall-lignende hud. Skjeling forekommer ofte. Dårlig matlyst, spisevansker, oppkast og diaré er vanlig. I denne perioden har mange en forholdsvis dramatisk utvikling med symptomer og tegn fra flere organer. Nedsatt leverfunksjon kan lede til leversvikt hos noen. Oppsamling av væske i hjertesekken kan lede til hjertesvikt. Bukspyttkjertelen kan produsere for mye insulin. Dette kan føre til lave blodsukkernivåer. Infeksjoner kan forekomme hyppig og ha alvorlig forløp som krever sykehusinnleggelse. Blødninger på grunn av forstyrrelser i blodkoagulasjonen forekommer også, for eksempel i forbindelse med alvorlige infeksjoner eller operasjoner. Blødninger, organsvikt eller andre alvorlige komplikasjoner fører til at mellom 15 og 20 prosent av barna med PPM2-CDG dør i løpet av de første fem leveårene (7).

Barndommen (3-12 år)
Utseendet kan bli preget av spesielle ansiktstrekk med bred neserot og fremstående panne og kjeveparti. Forandringer i underhudens fettlag viser seg som uvanlige fettputer eller stedvis mangel på underhudsfett, spesielt uttalt på øvre del av lårene og setet. Barna viser moderat til alvorlig forsinket psykomotorisk utvikling, som er stabil og ikke fremadskridende. De fleste har gode sosiale ferdigheter, men noen har motoriske vansker med å snakke. Svinn av lillehjernen kan resultere i balanse- og koordinasjonsvansker og ufrivillige bevegelser. Episoder med lammelser som kan ligne på hjerneslag er som regel forbigående med full restitusjon etter noen timer eller dager. Epilepsi er også vanlig. Etter hvert rammes også det perifere nervesystemet, slik at ledningshastigheten blir nedsatt og strekkerefleksene borte. Dette viser seg spesielt i svekkede benmuskler og dårlig utviklet muskulatur i bena. Pigmentforandringer i netthinnen (retinitis pigmentosa) er tegn på netthinnesykdommer som kan gi sterk synshemning i form av innsnevret synsfelt eller blindhet. Skjev rygg (skoliose) kan begynne å utvikle seg.

Tenårene (12-18 år)
I dette stadiet avtar som regel mange av de medisinske komplikasjonene. Epilepsien kan fremdeles være tilstede, men med mindre hyppige anfall. Muskelsvakheten i bena kan være mer uttalt enn tidligere og vise en viss forverring. Mange har dårlig utviklede eggstokker. Hos disse kan puberteten utebli eller stanse opp. Det er viktig å følge dette og gi østrogentilskudd om nødvendig. Hos gutter er puberteten ofte forsinket. Skjørt skjelett forekommer og kan gi økt risiko for bruddskader. Kortvoksthet er vanlig.(1)

Voksenlivet
Sykdommen går i voksen alder over i en mer stabil fase. Pigmentforandringer i netthinnen forekommer hos så å si alle i denne alderen. Epilepsi og slaglignende anfall kan gå helt tilbake og leverfunksjonen kan bli normal med alderen. Benskjørhet er vanlig, og de fleste blir kortvokste. Tidlig aldring forekommer.

Oppfølging ved PMM-2 CDG
Jenter med PMM-2 mutasjon bør følges gjennom puberteten for å se om den faktisk starter og utvikler seg normalt. Det kan bli aktuelt å sette i gang puberteten med østrogen Det er viktig å være klar over at diagnosen også medfører en økt blodpropprisiko og at dette tas med i betraktningen ved valg preparat og administrasjonsform av østrogen. Professor Eklund ved Lund Universitet i Sverige vurderte forebyggende behandling av blodpropp med oral antikoagulasjon av nyere typer (eksempelvis NOAK) fra oppstart med østrogen. Dette må i så fall være en spesialistoppgave. Hjerteoppfølging bør skje hvert annet år. Man bør også alltid kontrollere koagulasjonsstatus før operasjon/tannkirurgi og gjennomføre netthinneundersøkelse i tenårene og  bentetthetsmålinger hos tenåringer og voksne.

MPI-CDG (tidligere kalt CDG type 1b) viser også tegn på svak veksutvikling fra spedbarnalder, kronisk diaré og oppkast med tap av protein i tarmen, tendens til for lavt blodsukker, koagulasjonsforstyrrelser i blodet og en del andre symptomer fra indre organer, men uten nevrologiske tegn. Den skyldes mangel på enzymet fosfomannose isomerase.

ALG6-CDG (tidligere kalt CDG type 1c) likner på 1 a, men er mildere og påvirker ikke lillehjernen og de perifere nervene.

ALG3-CDG (tidligere kalt CDG type 1d) medfører utviklingshemning og nevrologisk påvirkning.

Diagnostikk
Det kliniske bildet med svak vekstutvikling, slapphet og forsinket utvikling kan være forenlig med en lang rekke sykdommer og utviklingsforstyrrelser, hvor CDG sykdom er én mulig årsak. I tillegg til symptomer og funn er det derfor ofte viktig med en biokjemisk undersøkelse. En rettet biokjemisk utredning kan gjøres i samråd med seksjon for medfødte metabolske sykdommer på Rikshospitalet (8).

De fleste typer av CDG kan diagnostiseres ved isoelektrisk fokusering av transferriner i serum. Billeddiagnostikk av sentralnervesystemet vil ofte kunne vise en pågående sykdomsforandring. Man kan identifisere mutasjonen ved hjelp av DNA-baserte metoder.  Fosterdiagnostikk er også mulig når mutasjonen i familien er kjent.

Behandling
Det finnes pr i dag ingen helbredende behandling av CDG. Ved MPI-CDG (CDG type 1b) kan behandling med mannose forbedre det kliniske forløpet med leversykdom og tap av proteiner i tarmen (5).

Behandlingen som gis er i hovedsak rettet mot symptomer som oppstår i sykdomsforløpet, som for eksempel gastroøsofagial refluks, ernæringsvansker eller epilepsi.

Medisinsk og tverrfaglig oppfølging og støtte er helt nødvendig. Habiliteringstjenesten har en sentral funksjon i dette arbeidet. Se internasjonal klinisk retningslinje for PMM2-CDG her.

Referanser
1. Jaeken J, Matthijs G, Barone R, Carchon H. Carbohydrate deficient glycoprotein (CDG) syndrome type I. J Med Genet 1997;34:73-76
2. Stibler H, Blennow G, Kristiansson B, Lindehammer H, Hagberg B. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome: clinical expression in adults with a new metabolic disease. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994;57:552-556
3. Seta N. The CDG syndrome. Orphanet 2003.
4. Socialstyrelsen Sverige, 2010. CDG-syndromet typ Ia.
5. Rymen D, Jaeken J. Skin manifestations in CDG.  J Inherit Metab Dis (2014) 37:699-708
6. Genereviews (PMM2-CDG) (CDG1a)
7. Oslo Universitetssykehus – Seksjon for medfødte metabolske sykdommer.
8. The practical guide to CDG families.
9.Wolfe LA, Krasnewich D: Congenital disorders of glycosylation and intellectual disability. Developmental disabilities research reviews 2013, 17(3):211-225.

Se opptak av foredrag om medfødt glykosyleringssyndrom:

Denne beskrivelsen ble sist oppdatert i november 2017

Vil du dele dette med noen andre?