Medisinsk beskrivelse

Tidligere var diagnosen kjent som karbohydratdefekt glykoproteinsykdom (carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome på engelsk). Dette anses nå som et foreldet begrep og er erstattet med medfødte glykosyleringsforstyrrelser (på engelsk congenital disorders of glykosylation, som forkortes CDG). 

CDG er en samlebetegnelse på en raskt økende gruppe sjeldne, arvelige sykdommer som rammer cellenes sukkerproteinstoffskifte. Sykdommene kan ramme forskjellige deler av kroppen, men gir nesten alltid også symptomer fra nervesystemet. 

CDG er en gruppe ulike sykdommer. Per i dag kjenner vi til over 160 forskjellige varianter (1). Disse har stor variasjon i sykdomsuttrykk og forløp (2). De fleste tilfellene er forbundet med utviklingshemming (3). 

CDG har tidligere vært delt inn i to hovedgrupper, CDG type 1 og CDG type 2, avhengig av om feilen i glykoproteinet har oppstått før eller etter at sukkerdelen har blitt bundet til proteindelen. Hver hovedgruppe har flere undergrupper. Disse ble tidligere betegnet med små bokstaver (a, b, c osv). Nå brukes i stedet genbeskrivelsen før bindestrek og forkortelsen CDG. Den vanligste typen, som tidligere ble kalt CDG type 1a, heter derfor nå PMM2-CDG. 

Historikk

Professor og barnelege Jaak Jaeken fra Belgia beskrev i 1980 et tvillingpar med utviklingshemning, hjernesvinn og svingende hormonnivåer. Senere beskrev andre leger det samme kliniske bildet (syndromet). Etter hvert ble det påvist at plasmaproteinet transferrin hadde for få sukkerkjeder hos personene som var berørt. Syndromet fikk derfor navnet carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome (CDG). Etter hvert fant man ut at personer med CDG har ulike typer av forstyrrelser i glykosyleringen av glykoproteiner (se forklaring under årsak). I 1995 fant man mutasjonen som fører til at man får PMM2-CDG (tidligere kalt CDG type 1a) (4). Siden har man oppdaget mange flere ulike mutasjoner, som fører til at det er stor variasjon i hvordan diagnosen kommer til utrykk.
.

Forekomst

I Nord-Europa regner vi med at det fødes 1 person med CDG per 50 000 levendefødte barn. Menn og kvinner rammes likt. Ut fra dette kan vi anta at det fødes omtrent ett barn med diagnosen per år i Norge, og at det finnes rundt 100 personer med diagnosen i Norge. Frambu kjenner bare til noen få, og sannsynligvis er sykdommen underdiagnostisert i Norge.
.

Årsak

Sykdommen skyldes ulike arvelige genfeil (mutasjoner) i omsetningen av glykoproteiner. Glykoproteiner er sammensatt av en sukkerdel (glyko) og en proteindel. De har mange viktige funksjoner i kroppen, for eksempel som del av signaloverføring (cellemembran), hormoner og koagulering, eller som transportproteiner i blodet.

Glykoproteiner bygges opp gjennom en komplisert prosess som kalles glykosylering. Rundt 200 gener er involvert i denne prosessen. Forandringer i disse genene kan føre til feilaktig funksjon av enzymene som bygger opp glykoproteiner. Dette kan gi forstyrrelser i cellestoffskiftet i flere organer, særlig i nervesystemet og muskel- og fordøyelsessystemet, men også øyne, hjerte, lever, bloddannende organer og nyrer, hudens fettlag og ansikts- og skjelettutviklingen kan være berørt.

Ved den vanligste formen, PMM2-CDG, befinner genfeilen seg på den korte armen av kromosom 16 og leder til mangel på enzymet fosfomannomutase 2. 

Les mer om kromosomer, gener og proteiner på temasidene vår om genetikk
. 

Arvelighet

De fleste CDG-sykdommer arves autosomalt recessivt (vikende). For å få sykdommen, må man arve ett fremkallende gen fra hver av foreldrene. Foreldrene er som oftest friske, men er bærere av sykdomsgenet. Hvert barn de får sammen har dermed 25 % risiko for å få sykdommen, 25 % sjanse for å være helt frisk med to normale gener og 50 % sjanse for å være frisk bærer med ett sykdomsfremkallende og ett normalt gen. 

Fosterdiagnostikk er mulig når mutasjonen i familien er kjent. 

Les mer om autosomal arvegang på temasidene våre
.

Symptomer, komplikasjoner og forløp

Sykdommens alvorlighetsgrad og prognose varierer mye avhengig av undergruppe. Hvilke symptomer man får og hvor alvorlig de fremtrer kan også variere mye selv innen samme undergruppe og i samme familie.

Mange av undergruppene er svært sjeldne og sykdomsforløpet er lite kjent. Nesten alle rammer nervesystemet. Vanlige symptomer er nedsatt muskelspenst (hypotoni) og sen psykomotorisk utvikling de første leveårene. Deretter har mange tendens til epilepsi, nedsatt koordinasjon og balanse. Andre vanlige symptomer og funn er unormal fordeling av fettvev, koaguleringsforstyrrelser, symptomer fra mage/tarm (som oppkast og diaré), tap av protein fra tarmen, leversykdom, skjeling, hudforandringer, netthinnesykdom og spesielle ansiktstrekk (5). Spise- og ernæringsvansker er fremtredende ved mange av tilstandene..

PMM2-CDG (tidligere kalt CDG type 1a) har meget varierende sykdomsforløp. Noen kan bli alvorlig rammet allerede fra første leveår, mens andre kun får milde symptomer som voksne. Selv innad i samme søskenflokk kan symptombilde variere mye. 

De første leveårene (0-3 år)
Barna viser svak vekstutvikling (failure to thrive) fra tidlig spedbarnsalder, uttalt slapphet av musklene og sterkt forsinket psykomotorisk utvikling som spesielt rammer grovmotoriske funksjoner og hindrer utvikling av gangfunksjon. Typiske tidlige tegn er innadvendte brystvorter og appelsinskall-lignende hud. Skjeling forekommer ofte. Dårlig matlyst, spisevansker, oppkast og diaré er vanlig. I denne perioden har mange en forholdsvis dramatisk utvikling med symptomer og tegn fra flere organer. Nedsatt leverfunksjon kan lede til leversvikt hos noen. Oppsamling av væske i hjertesekken kan lede til hjertesvikt. Bukspyttkjertelen kan produsere for mye insulin og gi lave blodsukkernivåer. Infeksjoner kan forekomme hyppig og ha alvorlig forløp som krever sykehusinnleggelse. Blødninger eller blodpropp på grunn av forstyrrelser i blodkoagulasjonen forekommer også, for eksempel i forbindelse med alvorlige infeksjoner eller operasjoner. Blødninger, organsvikt eller andre alvorlige komplikasjoner fører til at mellom 15 og 20 prosent av barna med PMM2-CDG dør i løpet av de første fem leveårene (5,6). 

Barndommen (3-12 år)
Mange har bred neserot og fremstående panne og kjeveparti. Forandringer i underhudens fettlag viser seg som uvanlige fettputer eller stedvis mangel på underhudsfett, spesielt på øvre del av lårene og setet. Barna viser moderat til alvorlig forsinket psykomotorisk utvikling, som er stabil og ikke fremadskridende. De fleste har gode sosiale ferdigheter, men noen har motoriske vansker med å snakke. Svinn av lillehjernen kan resultere i balanse- og koordinasjonsvansker og ufrivillige bevegelser. Episoder med lammelser som kan ligne på hjerneslag (‘stroke-like episodes’) er som regel forbigående, med full restitusjon etter noen timer eller dager. Epilepsi er også ganske vanlig. Etter hvert rammes også det perifere nervesystemet, slik at ledningshastigheten blir nedsatt og strekkerefleksene borte. Dette viser seg spesielt i svekkede benmuskler og dårlig utviklet muskulatur i bena. Pigmentforandringer i netthinnen (retinitis pigmentosa) er tegn på netthinnesykdommer som kan gi sterk synshemning i form av innsnevret synsfelt eller blindhet. Skjev rygg (skoliose) kan begynne å utvikle seg. 

Tenårene (12-18 år)
På dette stadiet avtar som regel mange av de medisinske komplikasjonene. Epilepsien kan fremdeles være til stede, men med mindre hyppige anfall. Muskelsvakheten i bena kan være mer uttalt enn tidligere og vise en viss forverring. Mange jenter har dårlig utviklede eggstokker. Hos disse kan puberteten utebli eller stanse opp. Det er viktig å følge dette og gi østrogentilskudd om nødvendig. Hos gutter er puberteten ofte forsinket. Skjørt skjelett forekommer og kan gi økt risiko for bruddskader, og kortvoksthet er vanlig (2).

Voksenlivet
I voksen alder går sykdommen over i en mer stabil fase. Pigmentforandringer i netthinnen forekommer hos så å si alle i denne alderen. Epilepsi og slaglignende anfall kan gå helt tilbake, og leverfunksjonen kan bli normal med alderen. Benskjørhet er vanlig, og de fleste blir kortvokste. Tidlig aldring forekommer. 

Anbefalt oppfølging ved PMM2- CDG (7) 

  • Jenter med PMM2-mutasjon bør følges gjennom puberteten for å se om den starter og utvikler seg normalt. Det er ofte aktuelt å sette i gang puberteten med østrogen. Det er viktig å være klar over at diagnosen også medfører en økt risiko for blodpropp. Dette må tas med i vurderingen ved valg av preparat og administrasjonsform av østrogen. Forebyggende behandling av blodpropp med blodfortynnende fra oppstart med østrogen bør vurderes av en spesialist. Dosent og overlege Eklund ved Skåne Universitetssykehus i Sverige vurderte forebyggende behandling av blodpropp med oral antikoagulasjon (eksempelvis NOAK) fra oppstart med østrogen.  
  • Fysioterapi er sterkt anbefalt for å forebygge blodpropp og for å opprettholde balanse og muskelstyrke.
  • Blodets koagulasjonsstatus bør alltid kontrolleres før kirurgiske inngrep og tannprosedyrer.
  • Hjerteoppfølging bør skje minst hvert annet år i barndommen for å kunne oppdage hjerteproblemer som kan oppstå, for eksempel væskeansamling rundt hjertet (perikardvæske) eller påvirkning av hjertemuskelen (kardiomyopati).
  • Leverfunksjon bør kontrolleres årlig i barndommen, fordi leververdiene kan være forhøyet og føre til utvikling av leversykdom.
  • Netthinneundersøkelse bør gjennomføres i tenårene.
  • Bentetthetsmåling anbefales hos tenåringer og voksne.

MPI-CDG (tidligere kalt CDG type 1b) viser også tegn på svak vekstutvikling fra spedbarnsalder, kronisk diaré og oppkast med tap av protein i tarmen, tendens til for lavt blodsukker, koagulasjonsforstyrrelser i blodet og en del andre symptomer fra indre organer, men uten nevrologiske tegn. Denne formen skyldes mangel på enzymet fosfomannose isomerase.

ALG6-CDG (tidligere kalt CDG type 1c) likner på 1 a, men har ofte mildere symptomer og påvirker ikke alltid lillehjernen og de perifere nervene..

ALG3-CDG (tidligere kalt CDG type 1d) medfører utviklingshemning og nevrologisk påvirkning.

SLC39A8-CDG (tidligere kalt CDG type 2n) innebærer forsinket psykomotorisk utvikling fra spedbarnsperioden. Mutasjoner i SLC39A8-genet kan føre til manganmangel, et essensielt sporstoff for kroppen. Personer med denne undergruppen kan ha utviklingshemming, motoriske utfordringer, anfall, hørselstap og synsforstyrrelser.
.

Diagnostikk

Svak vekstutvikling, slapphet og forsinket utvikling kan være forenlig med en lang rekke sykdommer og utviklingsforstyrrelser, hvor CDG er én mulig årsak. I tillegg til symptomer og funn, er det derfor ofte viktig med en biokjemisk undersøkelse. En biokjemisk utredning kan gjøres i samråd med seksjon for medfødte metabolske sykdommer på Rikshospitalet (8). 

Mange av CDG-formene kan diagnostiseres ved isoelektrisk fokusering av transferriner i serum. Billeddiagnostikk av sentralnervesystemet vil ofte vise en pågående sykdomsforandring. Man kan identifisere mutasjonen ved hjelp av DNA-baserte metoder. Fosterdiagnostikk er også mulig når mutasjonen i familien er kjent. 
.

Behandling

Foreløpig finnes ingen helbredende behandling av CDG. Behandlingen som gis er derfor rettet mot symptomene som oppstår i sykdomsforløpet, som for eksempel gastroøsofageal refluks, slagliknende episoder, epileptiske anfall eller ernæringsvansker.

Det pågår foreløpige forsøk med medisinering av personer med CDG. Acetazolamid (Diamox®) virker antiepileptisk ved å senke surhetsgraden i blodet og kan sannsynligvis redusere slagliknende episoder. Medikamentet har også vist bedret finmotorikk og tale hos personer med CDG. Det foregår også forskning med Epalrestat®, et medikament som brukes i behandling av nerveskader ved diabetes. Hos personer med PMM2-CDG undersøkes det om preparatet kan gi økt aktivitet av enzymet som i utgangspunktet er redusert eller mangelfullt. Så langt har svært få med CDG begynt på disse behandlingene. Vi har derfor ikke nok kunnskap til å kunne fastslå hvilken effekt de har for personer med CDG. Les mer om den pågående forskningen med Epalrestat® her. 

Ved MPI-CDG (CDG type 1b) kan behandling med mannose forbedre det kliniske forløpet med leversykdom og tap av proteiner i tarmen (9). 

Hos personer med SLC39A8-CDG (CDG type 2n) kan høydose-tilskudd av mangansulfat korrigere nivåer av mangan i blodet (10). Hos enkelte har en slik behandling vist forbedringer av hørsel og nevrologiske og motoriske evner. Galaktosetilskudd kan også forbedre glykosyleringen som er påvirket i denne subgruppen (11).

Uansett undertype, er det behov for medisinsk og tverrfaglig oppfølging og støtte. Habiliteringstjenesten har en sentral funksjon i dette arbeidet.

Se internasjonal klinisk retningslinje for PMM2-CDG her

.

Se opptak av foredrag om medfødt glykosyleringssyndrom fra 2017 her:

.

Referanser

  1. Ferreira CR, Altassan R, Marques-Da-Silva D, Francisco R, Jaeken J, Morava E. Recognizable phenotypes in CDG. J Inherit Metab Dis. mai 2018;41(3):541–53.
  2. Jaeken J, Matthijs G, Barone R, Carchon H. Carbohydrate deficient glycoprotein (CDG) syndrome type I. J Med Genet. januar 1997;34(1):73–6.
  3. Wolfe LA, Krasnewich D. Congenital disorders of glycosylation and intellectual disability. Dev Disabil Res Rev. 2013;17(3):211–25.
  4. Phosphomannomutase deficiency is a cause of carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type I. FEBS Lett. 1995;377(3):318–20.
  5. Lam C, Krasnewich DM. PMM2-CDG. I: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, mfl., redaktører. GeneReviews® [Internett]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993 [sitert 19. januar 2023]. Tilgjengelig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1110/
  6. PMM2-CDG [Internett]. Socialstyrelsen. [sitert 19. januar 2023]. Tilgjengelig på: https://www.socialstyrelsen.se/kunskapsstod-och-regler/omraden/sallsynta-halsotillstand/pmm2-cdg/
  7. Altassan R, Péanne R, Jaeken J, Barone R, Bidet M, Borgel D, mfl. International clinical guidelines for the management of phosphomannomutase 2‐congenital disorders of glycosylation: Diagnosis, treatment and follow up. J Inherit Metab Dis. januar 2019;42(1):5–28.
  8. Medfødte glykosyleringdefekter [Internett]. Oslo universitetssykehus. [sitert 19. januar 2023]. Tilgjengelig på: https://oslo-universitetssykehus.no/fag-og-forskning/laboratorietjenester/medisinsk-biokjemi/seksjon-for-medfodte-metabolske-sykdommer/ulike-sykdomsgrupper/medfodte-glykosyleringdefekter
  9. Niehues R, Hasilik M, Alton G, Körner C, Schiebe-Sukumar M, Koch HG, mfl. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type Ib. Phosphomannose isomerase deficiency and mannose therapy. J Clin Invest. 1. april 1998;101(7):1414–20.
  10. Park JH, Hogrebe M, Fobker M, Brackmann R, Fiedler B, Reunert J, mfl. SLC39A8 deficiency: biochemical correction and major clinical improvement by manganese therapy. Genet Med. februar 2018;20(2):259–68.
  11. Park JH, Hogrebe M, Grüneberg M, DuChesne I, von der Heiden AL, Reunert J, mfl. SLC39A8 Deficiency: A Disorder of Manganese Transport and Glycosylation. Am J Hum Genet. desember 2015;97(6):894–903.

.
Denne artikkelen ble faglig oppdatert i mars 2023.

.

Vil du dele dette med noen andre?