Medisinsk beskrivelse av NF1

Nevrofibromatose (NF1) er en arvelig tilstand som gir godartede svulster i celler som omgir nervecellene. Dette kan føre til mange ulike utslag og symptomer, avhengig av hvor svulstene utvikler seg. Noen kaller tilstanden en multisystem-sykdom. Først og fremst ses symptomer i huden med pigmentforandringer og svulster og i nervesystemet, inkludert lærevansker. Sjeldnere ses også svulster i synsnervene (øynene) eller andre hjernesvulster og i skjelettet.

Symptomene kan øke med alderen, men det er vanskelig å forutsi hvordan dette vil bli for den enkelte. Uforutsigbarheten dette medfører, oppleves som en påkjenning for mange. Men ingen får alle komplikasjonene vi lister opp under. Mange av komplikasjonene opptrer også bare i bestemte perioder av livet, for eksempel i tidlig barnealder og ikke senere.

Kort historikk
Tilstanden ble beskrevet i 1882 av den tyske legen Friedrich Daniel von Recklinghausen, og ble derfor tidligere kalt von Recklinghausens sykdom. Den første artikkelen som beskrev i detalj de forskjellige utslagene av NF1 kom i 1956 (1).
.

Forekomst

.
Nevrofibromatose type 1 forekommer hos rundt 1 av 3 000 fødte barn, og er den vanligste av nevrofibromatosesykdommene. Tilstanden opptrer like ofte hos gutter og jenter (2).
.

Årsak og arvelighet

.
Tilstanden skyldes en forandring (mutasjon) i arveanlegget for NF1 på den lange armen av kromosom 17 (3, 4). NF1-genet styrer produksjonen av proteinet nevrofibromin, som har som oppgave å hindre ukontrollert vekst av nervevev. Genet er stort, og mange forskjellige mutasjoner kan forekomme, noe som forklarer en del av variasjonene i sykdomsbildet.

Hos rundt 5 % av dem som har NF1, mangler hele eller nesten hele NF1-genet. Disse har et noe mer alvorlig forløp, med tidligere symptomdebut, større antall nevrofibromer og økt forekomst av kognitive vansker.

Hos rundt halvparten av dem som har NF1, skyldes tilstanden en nyoppstått forandring i NF1-genet. Resten har arvet genfeilen fra en av foreldrene.

Arvegangen er autosomal dominant. Det betyr at barn av personer med NF1 har 50 % risiko for å få sykdommen, uavhengig av kjønn. Barn som har en forelder med NF1, men som ikke har arvet NF1 selv, kan ikke føre NF1 videre til sine barn igjen.

Personer med NF1 og deres familier kan henvises til genetisk veiledning ved sitt regionsykehus for å få mer informasjon om genetiske spørsmål og eventuell gjentagelsesrisiko.

Symptomer, komplikasjoner og forløp

.
NF 1 kjennetegnes av særlig stor variasjon i uttrykksform og alvorlighetsgrad, selv innen samme familie (5). En som har alvorlige utslag av tilstanden, kan derfor få et barn med mildere utslag og omvendt.
Alle personer med mutasjoner i NF1-genet, viser tegn på tilstanden innen 20-års alder (6). Mange av symptomene øker med alderen, men det individuelle forløpet er uforutsigbart. Denne uforutsigbarheten for fremtiden kan oppleves som en stor påkjenning.

NF 1 kan gi utslag i forskjellige organsystemer.

Først og fremst ses følgende symptomer i huden, nervesystemet, øynene og skjelettet:

Hudfibromer (godartede, bløte knuter) kan komme hvor som helst på huden, i større eller mindre antall
Pleksiforme nevrofibromer ses hos omtrent en av tre
Større, bløte, årerike svulster i indre organer ses hos rundt halvparten
Pigmentforandringer (ofte kalt café-au-lait-flekker) og fregner i økt antall

Følgende skjelettforandringer er forholdsvis vanlige:

Skjev rygg (skoliose) utvikler seg hyppigere i barne-/ungdomsalder enn senere
Relativt økt hodeomkrets og litt redusert lengdevekst ses hyppig (7)

Det ses en viss overhyppighet av enkelte typer kreft (8), for eksempel

en bestemt svulsttype som kalles malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST)
brystkreft (kvinner med NF1 har en noe økt risiko for å få brystkreft i yngre aldersgrupper)
visse svulster i hjernen (lavgradige gliomer, forekommer hos ca 3 % av dem som har NF1) (9).
.

Symptomer fra huden

Café-au-lait-flekker
Café-au-lait-flekker (lysebrune, flate føflekker) er et klassisk første tegn ved NF 1. De forekommer hos 99 % av alle med NF1 i løpet av det første leveåret. Hos enkelte kan de være til stede ved fødselen, hos andre kommer flekkene i løpet av de første årene. Før puberteten kan flekkene være små, men de skal være større enn 5 mm i diameter for å oppfylle diagnosekriteriene. Etter puberteten skal føflekkene måle mer enn 15 mm i diameter for at NF1-diagnosen kan stilles.

Fregner
Det er veldig vanlig med fregner i ikke-lysutsatte områder, som armhule og lyske. Hos barn kan de ses fra treårs alder, og de forekommer hos ca. 90 % av alle voksne med NF1 (9). Fregnene kan også forekomme over øyelokkene, rundt halsen og/eller under brystene.

Fibromer
Det finnes forskjellige typer nevrofibromer (godartede svulster). Disse deles inn etter utseendet og området der de oppstår. Antall fibromer og hvor de forekommer er individuelt og uforutsigbart, selv for personer innen samme familie.

Den vanligste typen fibromer ved NF1 kalles for dermale nevrofibromer. Dette er bløte, geleaktige utposninger som er fra noen millimeter opp til flere centimeter i diameter. Disse fibromene oppstår eller øker rundt puberteten og kan hos enkelte kvinner øke i antall og størrelse i forbindelse med graviditet og/eller overgangsalder. De kan finnes over hele kroppen. De kan klø eller oppleves som et kosmetisk problem, men gir sjelden smerter eller nevrologiske utfall. Disse fibromene utvikler seg aldri til ondartede svulster. Likevel kan de på grunn av antall, synlighet og/eller størrelse påvirke livskvaliteten (10).

Nodulære fibromer er en annen type fibromer. De sitter dypere under huden og er fastere i konsistensen. Denne typen fibromer kan føre til at det oppstår smerter, svakhet og prikking i det området som den berørte nerven forsyner.

Pleksiforme nevrofibromer er bløte hevelser under huden eller i dypet, for eksempel fra nerveflettingene i armhulen eller bekkenet, uten klare grenser til omliggende vev. De skiller seg fra de andre typene fibromer ved at de ofte er medfødte og/eller oppstår i yngre alder. De kan være symptomfrie, men også plagsomme dersom de ligger på spesielt trykkutsatte steder, for eksempel under foten. Omtrent halvparten er usynlige fra overflaten. Denne typen fibromer er i utgangspunktet godartede, men kan vokse langs nervene og utvikle seg til ondartet svulst hos ca 8-12 % av dem som har NF1 (11, 12). Den engelske betegnelsen på slike ondartede fibromer er malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST). Varseltegn er konstante smerter eller plutselig vekst i et pleksiformt nevrofibrom som ellers har vært stabilt, eller at det endrer seg fra å være mykt til å bli hardt (8). Slik utvikling skjer oftest i sen ungdomsalder eller yngre voksenalder.

Legius’ syndrom og glomus-svulster
Glomus-svulster kan forekomme ved vanlig NF1, men ses oftere ved en sjelden variant av NF1 som kalles Legius syndrom (40). Glomus-svulster er små, innkapslede venemisdannelser/svulster som ses som en rød utvekst eller blå knute, ofte under negler i fingertuppene eller i håndflaten. De er følsomme for kulde og ofte smertefulle, spesielt ved berøring. Behandlingen er kirurgisk fjerning. Det hender likevel at de kommer tilbake. De skyldes genforandringer i et annet gen (SPRED1). Dette er en mild type nevrofibromatose, preget av café-au-lait-flekker og fregner, ikke av hudsvulster eller de andre NF1-tegnene nevnt ellers. Legius’ syndrom arves dominant med en hyppighet på omkring 1 pr 60 000, det vil si rundt ett tilfelle i Norge hvert år. Gentest er nødvendig for å bekrefte mistanken om diagnosen.

Symptomer fra nervesystemet

.
Kognitive problemer (forståelsesvansker) er svært vanlig, og forekommer hos rundt 80 % av alle med diagnosen (13, 15). Slike vansker kan få konsekvenser for læring, oppmerksomhet, hukommelse, forståelse, språk, planleggingsevne, tenkeevne og sanseoppfatning (persepsjon).

Lærevansker
Halvparten av dem som har NF1, har lærevansker (15). Hos barn inkluderer dette problemer med språkforståelse og koordinasjon av fin- og grovmotorikk. Lese- og skrivevansker og vansker med matematikk forekommer ofte.

Utviklingshemning
Få personer med NF1 har en utviklingshemning, og de som har det, har det vanligvis i lett grad (17). Men flere enn vanlig har IQ under 100, og færre enn vanlig har IQ over 100 (17).

Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD)
Mellom 40 % og 50 % av barn med NF1 viser symptomer på ADHD, som manglende konsentrasjon, hyperaktivitet og impulsivitet (18). ADHD forekommer tre ganger hyppigere hos barn med NF1 enn hos deres friske søsken (19). Les mer om konsekvensene av dette i menypunktene om psykososiale vansker, grunnskole og videregående skole.

Autismespektervansker (ASD)
Autisme er ingen enhetlig diagnose, men et spekter som inneholder flere undergrupper, som barnautisme og Aspergers syndrom. En del undersøkelser peker på økt forekomst av autismespektervansker hos personer med NF1 (20, 21, 42). Hyppigheten er lavere hos voksne. Til sammen taler dette for en mulig senere modning i nervesystemet.

Økt trettbarhet
Frambus erfaring er at økt trettbarhet er et klart fellestrekk hos personer med diagnosen i alle aldersgrupper, men dette omtales i liten grad i den vitenskapelige litteraturen. Det er uklart hva som er årsaken til denne trettbarheten, men den krever tilrettelegging i skole, utdanning, arbeidsliv, fritid og sosialt liv. Les mer om trettbarhet i menypunktet om fysioterapi.

Epilepsi
Epilepsi forekommer hos noen barn og voksne med NF1 (20). Dette kan gjelde alle typer epilepsi, fra kortvarige fjernhetsanfall til store anfall med kramper og bevisstløshet, men milde former er vanligst (8).

Polynevropati
Nedsatt følelse eller smerter, særlig i føtter og fingre finnes hos noen få prosent, særlig hos eldre. I noen tilfeller kan det skyldes trykk på nerverøtter.

Annet
Hodepine, andre smerter og nedstemthet forekommer oftere hos personer med NF1 enn ellers (23, 31). Ofte er muskulaturen i nakken/skulderpartiet stram. Hos opp til 80 % kan det ved MR-undersøkelse av hjernen i skolealder ses såkalte unidentified bright objects (24). Deres betydning er ikke helt avklart, men de anses som godartede og krever ingen spesiell oppfølgning.
.

Symptomer fra øyet

Lisch-knuter
Lisch-knuter er små knuter eller flekker i øyets regnbuehinne. Slike knuter/flekker kan ses hos så mange som 15-20 % ved 6 års alder og hos 95 % av alle voksne med NF1. Knutene påvirker ikke synsevnen, og krever ingen oppfølgning. Lisch-knuter kan ofte ses med det blotte øyet, men kan bekreftes eller påvises ved undersøkelse med spaltelampe hos øyelege.

Opticusgliom
Opticusgliom er en spesiell svulst på synsnerven. Den oppstår hos ca 15 % med NF1 (26, 27), men gir symptomer kun hos en tredjedel til halvparten av disse. Symptomgivende opticusgliom oppstår vanligvis før seksårsalder, de fleste diagnostiseres ved treårsalder (26,27). Symptomer på et opticusgliom kan være utstående øye, nedsatt synsevne, synsfeltinnskrenkning eller for tidlig pubertet (før åtte års alder). Det er viktig å huske at barn ofte ikke rapporterer dårlig syn. Det er derfor helt nødvendig med undersøkelse hos øyelege årlig frem til seksårsalder og noe sjeldnere etter dette.
.

Symptomer fra skjelettet

Skoliose
Skoliose (skjev rygg) er den vanligste skjelettforandringen, og forekommer hos 10-20 % av dem som har NF1 (10). Skoliose kan forekomme i kombinasjon med kyfose eller kyfoskoliose. Kyfose vil si en økt krumning av øverste del av ryggsøylen. Ulike grader av skoliose forekommer. Den alvorligste, fremadskridende formen viser seg tidlig i barnealder og kan gi nevrologiske og pustemessige komplikasjoner. Den har en hyppighet på omkring 5%.

Osteoporose
Benskjørhet (osteoporose) forekommer hyppig hos personer med NF1 (29) og øker risikoen for bruddskader. Lavere D-Vitaminverdier i blodet og lett økt parathyreoidhormon (hormon fra biskjoldbruskkjertelen) ses oftere, men årsaken til dette er ukjent.

Vekst
Lengdeveksten er nedsatt hos de fleste, men er som regel godt innenfor normal variasjon. Unntaket er de som mangler hele NF1-genet, som viser økt lengdevekst, særlig mellom to og seks år. Pubertetsutviklingen er vanligvis normal, men forsinket vekstspurt ses hos noen, og noe forsinket pubertet er ikke uvanlig. For tidlig pubertetsutvikling og vekst kan ses hos personer med hypofysenære svulster på synsnervene (28).

Annet
Det kan også forekomme falske ledd (pseudartrose), spesielt i underbenet. Les mer om dette i menypunktet om fysioterapi. Noen er relativt kortvokste. Stor hodeomkrets for alderen er vanlig fra spedbarnsalder og er ikke tegn på vannhode, selv om dette kan forekomme i sjeldne tilfeller. Kilebensvingen (et lite ben i tinningen) kan mangle på en side, men dette gir som regel ingen symptomer.
..

Symptomer fra andre organsystemer

Hjerte-/karsystemet
Det kan forekomme trange partier på nyrearterien, som kan gi forhøyet blodtrykk. Høyt blodtrykk kan også skyldes godartet svulst i binyremargen (feokromocytom). Dette ses oftere hos personer med NF1 eller nevrofibromer i karsystemet.

Feokromocytomer
Feokromocytom er en sjelden og som regel godartet svulst, som fører til at det skilles ut økt mengde nor-adrenalin/adrenalin. Dersom man har NF1 og forhøyet blodtrykk, bør det undersøkes om det kan skyldes en slik svulst. Dette gjøres ved hjelp av en urinprøve.

Mage-/tarmsystemet
Symptomer som magesmerter, kvalme, oppkast, treg mage eller diaré kan forekomme hyppigere enn hos andre. Hos noen få kan dette forårsakes av svulster i tarmveggen.

Nyrer og urinveier
Barnenyrekreft (Wilms’ tumor) er en sjelden kreftform, men ses noe oftere ved NF1 enn ellers. Symptomer er magesmerter, blod i urinen og nedsatt almenntilstand.

Lungene
Lungene og brystkassen kan bli påvirket, blant annet ved ryggskjevhet i flere plan (kyfoskoliose) og ribbensforandringer. Det kan også oppstå en NF1-assosiert lungevevssykdom som gir hulrom i de øvre lungesegmentene og bindevevsdannelse i de nedre. Dette kan resultere i en emfysem- eller KOLS-liknende tilstand. Det er ikke avklart ennå om dette henger sammen med røyking.

Annet
Juvenil monomyelocytt leukemi (JMML) er en meget sjelden type leukemi. Den ses sjelden også hos personer med NF1, og har god prognose med behandling.

Mange barn med diagnosen strever med noe lav muskelspenning (hypotoni) og vansker med balanse, finmotorisk kontroll og motorisk planlegging (33). Dette nevnes som én mulig forklaring på den økte risikoen for brudd som er påvist for barn med NF1 (37).

En studie fant at barn med NF1 oftere enn andre gikk i søvne eller hadde mareritt (35). Søvnproblemer av ulikt slag er også vanligere hos voksne med NF1 enn hos andre voksne. Mange forhold kan bidra til dette, for eksempel smerter, kognitive vansker og livssituasjon (38).

Diagnostikk

.
NF 1 er en klinisk diagnose. Den stilles ved forekomst av minst to av følgende diagnostiske kriterier:

Minst seks café-au-lait-flekker som er mer enn 5 mm i diameter før puberteten eller minst 15 mm i diameter etter puberteten
Minst to nevrofibromer, uavhengig av type, eller ett pleksiformt nevrofibrom
Fregner i lysken eller armhulen
Opticusgliom
To eller flere Lisch-knuter (sett ved spaltelampeundersøkelser)
Skjelettforandringer, som falske ledd i leggbenet eller manglende kilebensvinge og/eller bøyd leggben
En antatt sykdomsgivende mutasjon i NF1-genet i blod eller annet friskt vev

Dersom en av foreldrene er diagnostisert med NF 1 etter disse kriteriene, holder det med ett av kriteriene over for å stille diagnosen.

Disse kriterier er godt egnet for å stille diagnosen hos voksne (30). De har vært i bruk siden 1987, og ble sist revidert i 2022 (Legius et al). Den største endringen er at gentesting er tatt med som eget kriterium. Gentesting er imidlertid ikke nødvendig for å stille diagnosen i de fleste tilfelle.

Hos barn har ikke kriteriene vært like egnet, fordi symptomene/tegnene utvikler seg over tid. 97 % av barna oppfyller likevel kriteriene ved åtte års alder, og alle ved tjue års alder (6).

Å stille diagnosen er ofte enkelt, men i noen tilfeller kan det være nødvendig med samarbeid mellom ulike spesialister. Hos barn kan det være nødvendig å vente litt eller å ta en gentest. Genetisk testing utføres for å sikre diagnosen eller ved uvanlige sykdomsbilder. En positiv test vil bekrefte diagnosen, men kan ikke si noe om alvorlighetsgrad eller prognose.

Voksne med NF1 som planlegger å få barn, kan henvises til genetisk veiledning. Men genfeilen sier som regel lite om hvordan det vil gå, ettersom variasjonen kan være stor også mellom personer med samme mutasjon og i samme familie (42).

Mosaikk form av NF1 vil si at man bare har NF1 tegn i deler av kroppen, for eksempel i en arm eller på den ene siden av kroppen. Dette kalles også segmental NF1. Symptomene varierer utfra hvor stor del av kroppens celler som har en NF1-mutasjon, og det kreves oftest konsultasjon hos genetiker og vevsprøver for å stille diagnosen. Mosaikk-former er ikke arvet fra foreldrene, men har oppstått i fosterutviklingen. Risikoen for at barn av personer med mosaikk-form skal få NF1 er lavere enn 50 %, men dersom det skjer, får barnet vanligvis «vanlig» NF1.

Differensialdiagnoser
Det finnes flere sykdomsbilder som kan minne om NF1, men da har man som regel andre funn i tillegg til de som er nevnt over.
.

Oppfølging og behandling

.
Det finns per 2023 ingen årsaksrettet, medisinsk behandling for NF1. Behandlingen handler i stedet om å redusere symptomer og eventuelle komplikasjoner, og må derfor tilpasses den enkelte.

For å følge opp de mange og forskjellige måtene NF1 kan opptre på, vil det ofte være behov for et tverrfaglig samarbeid mellom forskjellige spesialister, som barnelege, hudlege, øyelege, røntgenlege, ortoped, nevrokirurg, genetiker, nevropsykolog med flere.

.
I tabellen under gir vi eksempler på ulike fagpersoner som kan være nødvendige i oppfølgningen:

Type fagperson	Oppfølging som kan være aktuell
Fastlege	Koordinatorfunksjon på det medisinske området. Medisinsk kontroll én gang per år, herunder vekst (barn), glomus tumors (voksne) og blodtrykk.
Barnelege	Helhetlig oppfølging av barnet
Ortoped	Oppfølgning og eventuelt operasjon av skoliose eller falske ledd
Onkolog (kreftspesialist)	Medisinsk behandling ved symptomgivende opticusgliom (for eksempel cellegift og stråling) og ved MPNST. Eventuelt utredning ved mistanke om brystkreft.
Nevrokirurg	Operasjonsvurdering ved symptomgivende opticusgliom eller andre svulster i nervesystemet
Plastisk kirurg	Operasjon ved smertefulle eller skjemmende hudforandringer, vurdering av pleksiforme nevrofibromer
Øyelege	Årlig kontroll av barn i forhold til synsevne, synsfeltinnskrenkning og liknende
Nevrolog/psykiater	ADHD-behandling
Genetiker	Genetisk utredning og veiledning, eventuelt fosterdiagnostikk
Fysioterapeut	Oppfølgning av grov- og finmotorikk fra tidlig barnealder
Nevropsykolog	Kartlegging av kognitiv funksjon og eventuelle autismespektervansker
Psykolog	Oppfølging av enkeltpersoner og familier
Spesialpedagog	Oppfølgning lærevansker og tilrettelegging
Logoped	Oppfølging av munnmotorikk og tale
Sosionom	Råd og veiledning om tjenester og ytelser som kan avhjelpe praktiske utfordringer i dagliglivet

Det er forskjell på hvordan barn og voksne blir fulgt opp. De fleste barn med vansker knyttet til NF1, blir fulgt opp av barnehabiliteringen. Mange voksne har derimot få eller utilstrekkelige lokale tilbud. Enkelte retningslinjer finnes for voksne.

Det er ikke utviklet medikamenter med effekt på de lokale nevrofibromene, men forskning pågår på medikamenter som kan pensles på. Vanlig behandling er kirurgisk fjerning, særlig av større nevrofibromer, laserbehandling hos hudlege eller elektrisk behandling av mindre.

Mot hudsvulstene er det flere typer lokal behandling som brukes, som kirurgisk fjerning og laserbehandling.

Fordi kvinner med NF1 får brystkreft oftere enn befolkningen ellers (39,40), anbefales det at alle kvinner med NF1 regelmessig undersøker brystene selv fra de er i 20-årene. Kontakt fastlegen dersom det er tvil om hvordan dette gjøres, eller om det oppdages forandringer i brystene. Norsk gruppe for arvelig kreft (NSHG-Oslo 2017) har videre foreslått at kvinner med NF1 bør følges opp med årlig mammografi fra de er 30 til 50 år og kommer inn i det vanlige screeningprogrammet. Fastlegen bør derfor henvise kvinner med NF1 mellom 30 og 50 år til regelmessige mammografiundersøkelser.

Et nytt medikament (Selumetinib/Koselugo) har effekt på livstruende komplikasjoner ved pleksiforme nevrofibromer (44). Dette er prøvd ut og finnes i andre land, og er nå til vurdering hos NyeMetoder i Norge. Dersom det godkjennes, vil det være aktuelt å bruke ved svulster som trykker på andre organer og ikke kan fjernes kirurgisk.

Genfeilen som gir NF1, gir en «manglende brems» i et signalsystem i cellene. For at en svulst skal begynne å vokse, må det inntreffe en annen lokal mutasjon i tillegg. Denne mekanismen gjør det vanskelig å utvikle en genterapi som vil virke, i alle fall i nær fremtid.

Enkeltpersoner og familier med flere medlemmer med NF1 som har sammensatte medisinske, psykiske, sosiale og pedagogiske vansker og utfordringer bør få samordnede tiltak. Dette gjøres som oftest best ved at det oppnevnes en koordinator og utarbeides en individuell plan (IP).

Hør overlege David Bergsaker fortelle kort om NF1 her:

Mange av vanskene ved NF1 er mindre synlige. David Bergsaker forteller litt om det her:

.
Takk til Arvid Heiberg for hjelp med utarbeidelsen av denne teksten.
.

Artikkelen ble faglig oppdatert 15. mai 2023