Medisinsk beskrivelse av Williams’ syndrom

Forekomst

Forekomsten av Williams’ syndrom (WS) er anslått til 1:15 000-25 000 fødsler. Det betyr at det gjennomsnittlig fødes to til fire barn med diagnosen hvert år i Norge. En norsk studie fant forekomsten til å være 1:7 500 fødsler med lik fordeling mellom kjønnene (1). På Frambu kjenner vi pr 2014 vel 150 personer med denne diagnosen.

Årsak

Tilstanden er forårsaket av en delesjon av kromosom 7q11.23 (2). Delesjon betyr at deler av kromosomet mangler. Denne delesjonen omfatter flere gener, blant annet ELN-genet som koder for elastin. Elastin er et protein som bidrar til å gjøre bindevevet elastisk. Elastinmangelen er blant annet koblet til hjerte- og karproblematikk hos personer med WS (36).

Arvelighet

WS forekommer vanligvis sporadisk. Dersom personer med WS selv får barn, er det 50 % risiko for å overføre tilstanden til eventuelle barn (autosomalt dominant arv) (4).

Symptomer, komplikasjoner og forløp

Syn

Skjelning, særlig esotropi (pupillene går mot hverandre) affiserer 50 % av småbarn. Man har også dokumentert redusert stereosyn hos dem uten målbar skjelning, noe som kan bety at avvik i samhandling mellom øynene (binokulært syn) er mer vanlig og har utgangspunkt i sentralnervesystemet (5). I praksis vil dette si redusert dybdesyn. Kirurgisk behandling av dette er den samme som i den allmenne befolkning med medfødt esotropi.

Vanligste brytningsfeil er mild til moderat langsynthet, som ses hos 50 %. Unormale kar i netthinnen er rapportert hos 20 %. Underutviklet regnbuehinne (70 %) kan ses klinisk som stjernemønster hos personer med blå iris og ved undersøkelse med spaltelampe hos personer med mørk iris. Dette medfører imidlertid ingen ulempe for synet (6).

Hørsel

Kronisk mellomørebetennelse rapporteres hos 50 % og blir kirurgisk behandlet (innsetting av dren) hos 25 % (7). Dette skyldes sannsynligvis hypotoni kombinert med bindevevsavvik i overgangen fra munnhulen til spiserøret (pharynx) og i kanalen fra munnhulen til mellomøret (øretrompeten).

Økt følsomhet for lyder ses hos 85-95 % og er ikke relatert til verken kronisk ørebetennelse eller ADD (Attention Deficit Disorder) (8). Responsen til lyd, særlig høy eller plutselig støy, varierer mellom skrik og/eller tildekning av ørene med hender hos barn til klager hos voksne av bekymring og en ”nervøs følelse”. Årsaken til denne økte følsomheten for lyd er ukjent. Man ser økende toleranse for lyd med stigende alder. Mild til moderat hørselstap i det høye frekvensområdet er beskrevet hos voksne (9).

Stemme

Stemmen til personer med WS er som regel dyp eller hes. Ettersom elastin er en viktig del av slimhinnen i stemmebåndene (lamina propria), tror man at stemmekvaliteten er forårsaket av elastinavvik (10, 11).

Vekst

Kortvoksthet i forhold til andre i slekten er vanlig ved WS og lengdevekst tilsvarer 75 % av den normale. (12). Pubertet kommer ofte tidlig og er assosiert med en kortere vekstspurt enn normalt (13). Det finnes egne vekstkurver for WS (14).

Den dårlige vektøkningen og veksten hos små barn med WS skyldes store ernæringsvansker. Man må ofte undersøke om det foreligger hypothyreose (for lav produksjon av hormon fra skjoldbruskkjertelen) eller mangel på veksthormon, som kan forekomme (15). Trivselsvansker (80 %), ernæringsvansker (70 %) og lengre kolikkperioder (70 %) er vanlig (14). Tarmplager er ikke sjeldent og kan inkludere gastroøsofagal refluks (retur av mat fra magesekk og opp i spiserøret, forkortes GØR), forstoppelse og utglidning av endetarmsåpningen.

Overgang til fast føde tar tid. Andre grunner til spisevansker er unormal stilling av kjeve og hals (sekundær til hypotoni og løse ligamenter). Ernæringsvanskene bedres med behandling av refluks og hyperkalsemi (økt innhold av kalk i blodet) kombinert med oralmotorisk trening. Hyperkalsemi (økt nivå av kalsium i blodet) og hyperkalsiuri (økt nivå av kalsium i urinen) vil ofte bedres, men kan komme tilbake.

Endokrinologi (hormonsykdommer)

Økt nivå av kalsium i blodet (hyperkalsemi) uten kjent årsak forekommer hos ca 15 % før 18 måneders alder. Det kan forekomme i alle aldre, og kan komme tilbake etter å ha vært fraværende en periode. Symptomer på dette kan være oppkast, redusert appetitt, forstoppelse og irritabilitet. Voksne med symptomatisk hyperkalsemi er rapportert (16) og hyperkalsiuri ses hos 30 % av personer med WS. Årsaken til dette er ukjent (17).

Hypothyreose (nedsatt stoffskifte) er sett hos barn og voksne med WS (18) hos 10 %. Diabetes er beskrevet hos 15 % av voksne (14) og det er økt forekomst av unormal glukosetoleransetest (en undersøkelse som viser reduksjon av blodsukkeret i løpet av et vist tidsrom, brukes for å avdekke økt risiko for eller tidlig stadium av diabetes)(18).

Hjerte- og karforandringer

Den totale forekomsten av alle hjerte-/karforandringer er 80 %, men hjertefeilen er vanligvis ikke av alvorlig karakter og gir sjelden begrensning i forhold til fysisk aktivitet. Forandringer i pulsårer er generelle, slik at alle arterier kan være for trange. Vanligste avvik er supraventrikulær aortastenose (SVAS), som innebærer forsnevring rett over klaffen mellom hjertet og kroppens største pulsåre. Dette forekommer hos 75 % (14).

Perifer pulmonal stenose innebærer innsnevring av blodåren fra hjertet til lungene. Dette ses hos 50 % i barnealder, men forbedres over tid (20). Innsnevring i pulsårer (arteriell stenose) kan forverres over tid (21). Forsnevring av pulsåren som går til nyrene (renal arterie stenose) er sett ved for høyt blodtrykk (23). Høyt blodtrykk er vanligere ved WS enn ellers i befolkning, og forekomsten øker med alderen (25). Blodtrykket kan ofte være høyere i høyre arm enn i venstre (24).

Det skadde elastingenets effekt på hjerte-/karsystemet er den største signifikante årsak til sykdom og død ved WS. Det er nødvendig med livslang oppfølging av hjertespesialist.

Mage-/tarmsystem

De aller yngste med WS krever behandling i forhold til ernæringsvansker, GØR og forstoppelse. Hos større barn og voksne fortsetter forstoppelse å være et problem hos 40 % og utposninger på tykktarmen (divertikulose) er vanlig (16). Kroniske buksmerter kan plage eldre tenåringer eller voksne og kan skyldes lyskebrokk, GØR, magesår, gallesten, betennelse i en utposning, tarmsykdom grunnet for dårlig blodforsyning (ischemisk tarmsykdom), forstoppelse og/eller somatisering av angst. Forklaringen til mange av disse plagene er trolig avvik i de elastiske fibrene. Økt nivå av kalsium i blodet kan forsterke symptomer ved å forårsake redusert matlyst, magesmerter og forstoppelse.

GØR kan opptre i alle aldre og uten behandling medføre svelgevansker, betennelse og innsnevring i spiserøret. Forstoppelse er et livslangt problem som krever kontinuerlig oppmerksomhet.

Urogenitalt

Forekomsten av nyreforandringer er økt ved WS. Undersøkelser har vist strukturelle forandringer hos 20 % (små nyrer, usymmetriske nyrer, dystrofiske nyrer, dobbelnyre eller fravær av en nyre) (26) (27) (28). Dette kan medvirke til gjentatte urinveisinfeksjoner (UVI) og kan bidra til at man starter med forebyggende behandling av disse.

Nyresten er funnet hos færre enn 5 %. Røntgenundersøkelse av blodforsyningen til og fra nyrene har vist forsnevring av pulsåren som går til nyrene (renal arteriell stenose) hos 50 %. Utposninger i blæreveggen er vanlig hos ca 60 % av barn (29) og hos 75 % av voksne (14). Ufrivillig vannlating (enurese) sees hos 50 %. Gjentatte urinveisinfeksjoner ses hos 30 % av voksne. Risikoen for UVI og blæredivertikler øker med alderen.

Muskel-/skjelettsystem

Overbevegelige ledd er en vanlig observasjon hos små barn med WS. Dette gir ustabilitet i ledd og forsinket gange. Unormal holdning for å oppnå stabilitet kan bli et resultat av dette. Mange klager over leddsmerter, særlig om kvelden etter mye fysisk aktivitet. Gradvis skjer en forkortning av akillessener og muskelgrupper på baksiden av låret som medfører en stiv og keitete holdning fra puberteten av.

Hos 10 % gir sammenvoksing av de to bena i underarmen (radio-ulnær synostose) begrenset bevegelighet i underarmen. 50 % av barn og 90 % av voksne har kontrakturer (redusert leddutslag), særlig i bena (16, 30). Andre vanlige funn er lordose (økt svai i ryggen, 40 %), skoliose (skjev ryggrad, 20 %) og kyfose (økt krumning i ryggen, 20 %). Graden avgjør om og eventuelt hvordan behandlingen skal gis. De fleste muskel-/skjelettavvik er sannsynligvis forårsaket av unormalt bindevev som følge av feilen i elastingenet (16).

Kognitivt

De fleste barn med WS har en forsinket utvikling med stor spredning i IQ. De fleste har mild til moderat utviklingshemning, men alvorligere grad av utviklingshemning med innslag av autistiske trekk forekommer også. Diagnosegruppen har en IQ-spredning i området 40-90. Den motoriske utviklingen er forsinket, likeså tale- og språkutviklingen. Personer med WS oppfatter en stor detaljrikdom, men har dårlig evne til å organisere detaljene til en meningsfull helhet. Generelt medfører kognitive vansker sviktende evne til å velge ut, tolke, lagre og gjenhente informasjon. Dette er med på å prege deres forståelse og atferd.

Gruppen har en unik kognitiv profil med styrke i språk og hørselshukommelse kombinert med svekket viuso-spatial organisering. En del av de kognitive funksjonene, som språkfunksjon, ansiktsgjenkjenning og korttidshukommelse for talelyder er godt bevart. Mange har imidlertid store vansker med abstrakt tenkning rundt mengde, vekt, mål og penger. De sliter også med sekvensielle handlingsrekker, det vil si handlinger som må gjennomføres i bestemt rekkefølge for å bli meningsbærende. Generalisering av læring, altså det å overføre hva man har lært i en situasjon til en liknende situasjon.

Mange sliter med tolking og bearbeiding av sanseinntrykk. Problemer med dette kan ses både i forhold til syn, hørsel, berøring og samordning av sanseinntrykk.

Atferd og psykisk helse

Mange personer med diagnosen strever med betydelige konsentrasjonsvansker, uro, overaktivitet, dårlig impulskontroll og utholdenhet, særlig i barnealder. Senere i livet er angst forholdsvis vanlig (32).

Flere studier tyder på at personer med Williams’ syndrom har en særlig sårbarhet for å utvikle angsttilstander, både generalisert angst og spesifikke fobier. Fobier er ofte relatert til høye lyder, blod, skader og nålestikk, samt lyn og torden. Generalisert angstlidelse er også hyppig forekommende (37).

En systematisk litteraturgjennomgang av en meta-analyse finner at oppmerksomhetsvansker, sosiale vansker, tegn på engstelse og depresjon er vansker som går igjen blant personer med diagnosen i aldersgruppen 4 til 21 år (38).

Om det skulle oppstå tegn på depresjon, er det også viktig å utelukke lavt stoffskifte som bidragende årsak, da lavt stoffskifte (hypothyreose) forekommer ved diagnosen.

Tvangslidelser (obscessiv compulsiv disorder, OCD) forekommer hos noen.

Les om seksualitet og Williams syndrom under menypunktet psykososiale forhold .

Pubertet og fertilitet

Personer med WS kan komme tidligere i pubertet enn normalt. En del har også ufullstendig pubertet. Kvinner og menn med syndromet er fertile. Fertiliteten er trolig redusert, men man bør likevel vurdere og følge opp prevensjon.

Diagnostikk

Diagnostikken bygger på:

utseende
forsinket utvikling
kortvoksthet
forandring i bindevevet (grunnet feilen i bindevevet ved delesjonen i ELN-genet, inkludert hjerte-/karsykdom)
unik kognitiv profil
diagnosetypisk personlighet
Et diagnostisk skåringssystem finnes (31)

Genetisk undersøkelse gjøres med en fluorecsent in situ hybridiserings- (FISH) test ved et genetisk laboratorium. Ansiktstrekkene er distinkte hos barn og viser ofte en bred panne, redusert avstand mellom tinningene, lav neserot, fyldig vev rundt øynene, stjerneformet mønster i iris, skjelning, fyldig nesetipp, flate kinnben, langt filtrum (avstanden mellom overleppe og nese), fyldige lepper, vid munn, fyldige kinn, bittfeil, små tenner med mellomrom (stakitt-tenner), små kjever og utstående øreflipper.

Eldre barn og voksne har vanligvis et slankere ansikt, smal neserot, fyldig nesetipp, flate kinnben, vid munn med fyldige lepper, små kjever, bittfeil og lang hals. Bindevevsforandringene inkluderer en hes/dyp stemme, brokk, blære/tarm divertikler, mykt/løst skinn, ledd med slark eller reduserte utslag, hjerte-kar sykdom (oftest svas). Hyperkalsemi ses bare hos 15 %.

Behandling og tiltak

NB: Barn og voksne med WS krever spesielle prosedyrer ved generell anestesi (narkose) (34). En undersøkelse i forkant av narkose er nødvendig, særlig i forhold til koronar hjertesykdom. Les mer om dette hos den amerikanske Williams-foreningen.

Under har vi forsøkt å liste opp sentrale undersøkelser som fastleger og annet medisinsk personell bør være klar over i oppfølgingen av barn, unge og voksne med Williams’ syndrom (33).

0-1 år

Klinisk undersøkelse og bekreftelse av diagnosen med FISH analyse
Undersøkelse av hjerte
Vurder ernæringsvansker mht GØR, svelgevansker, oppkast, kolikk
Øyeundersøkelser i forhold til skjelning, amblyopi (redusert syn), brytningsfeil
Se etter lyskebrokk
Hørselundersøkelse ved 6 og 12 mnd. (vanlig med mellomørebetennelser)
Blodtrykksmåling på begge armer årlig, undersøke pulsen i lysken
Tiltak i forhold til eventuell forstoppelse
Spesielle forholdsregler ved anestesi (se eget avsnitt)
Aktuelle laboratorieundersøkelser:
– Urinanalyse
– Kalknivåer i serum og undersøke kalsium-kreatininforekomst i urin
– S-kreatinin
– Thyroideaprøver
– Ultralyd av blære og nyrer

1 – 5 år

Klinisk undersøkelse med auskultasjon (lytting med stetoskop) av bryst og mage
Følge veksten
Kardiologisk undersøkelse hvert år
Se etter rektalprolaps, unngå obstipasjon
Årlig screening av syn og hørsel
Ortopediske vurderinger i forhold til leddstatus, muskeltonus, spastisitet og hyperaktive reflekser
Forholdsregler ved anestesi
Årlig blodtrykksmåling begge armer, undersøke puls i lysken (femorlaispuls)
Henvisning til tannlege
Aktuelle laboratorieundersøkelser:
– Årlig urinanalyser
– Årlige kalkundersøkelser ved påvist høyt kalknivå eller ved symptomer, ellers med 2-3 års mellomrom
– Kalsium-kreatininforekomst i urinen med to års mellomrom
– Thyroideaundersøkelser med fire års mellomrom
– S-kreatinin hvert fjerde år

5 – 12 år

Klinisk undersøkelse som ovenfor
Følg vekst
Blodtrykksmålinger som ovenfor
Hjerteundersøkelser ut fra tidligere funn og ved eventuelle symptomer
– ved pubertetens begynnelse vurdere arteriell stenose og blodtrykk
Øyeundersøkelser i forhold til skjelning og brytningsfeil
Ortopediske vurderinger i forhold til leddfunksjon, kyfose, lordose, skoliose og spastisitet
Årlig hørsel- og synskontroll
Forholdsregler ved anestesi
Aktuelle laboratorieundersøkelser:
– Årlig urinundersøkelse
– Thyroidea undersøkelse hvert fjerde år
– Årlig undersøkelse ved påvist høyt kalknivå, ellers hvert fjerde år
– Kreatinin-kalsiumforekomst i urinen hvert annet år
– S-kreatinin med to til fire års mellomrom

13 – 18 år

Progressive medisinske problemer som høyt blodtrykk, kontrakturer, residiverende UVI, gastrointestinale symptomer må man være oppmerksomme på livet ut
Årlig helseundersøkelse som ovenfor
Følg vekst
Hjerteundersøkelser ut fra tidligere erfaringer
Forholdsregler ved anestesi
Vurdere øyeundersøkelser
Ortopedisk undersøkelse som ovenfor
Hørsel- og synsundersøkelser årlig
Vær oppmerksom på gastrointestinale plager og abdominalsmerter
Se etter eventuell angsttilstand
Aktuelle laboratorieundersøkelser:
– Årlig urinundersøkelse
– Thyroidea undersøkelse hvert fjerde år
– Årlig undersøkelse av kalknivå dersom tidligere påvist for høyt, eller hvert fjerde år
– Kreatinin-kalsiumforekomst i urinen hvert annet år
– S-kreatinin med to til fire års mellomrom
– Ultralyd av blære og nyrer ved pubertet og deretter hvert femte år

Voksne

Potensielle områder å tenke på hos voksne med WS er:

Audiologi (øre/nese/hals):
De fleste med WS over 30 år har en mild til moderat grad av sensorinevralt hørseltap i området med høy frekvens. Dette fenomenet ved aldring ser ut til å komme tidligere hos personer med WS enn hos andre. Dette må man være oppmerksom på og regelmessig (1-2 års mellomrom) undersøke. God oppfølging og tilrettelegging vil kunne ha betydning for hvordan hørseltapet vil kunne påvirker livskvaliteten.
Endokrinologiske undersøkelser:
– Kalkstoffskiftet
– Thyroidea og hypothyreose
– Diabetes mellitus og unormal glukose toleranse test
– Vekt og BMI
– Tannstatus, være klar over økt forekomst av bittfeil, manglende tenner og dårlig tannhygiene. Gjerne besøk hos tannpleier med 3-4 måneders mellomrom. Det kan være en fordel med elektrisk tannbørste.
Gastrointestinale problemer:
– De vanligste er buksmerter, obstipasjon og divertikulitt
– Tenk på tilstander man vet er relevante hos WS: divertikler, refluks (med retrosternal svie), diaré og cøliaki
Hjerte-/karoppfølging
– Regelmessige undersøkelser som ovenfor
– Følg blodtrykket som ovenfor
For mange påvirker angst og andre emosjonelle tilstander og psykiatriske problemer livskvaliteten.
Akselererende aldring ser ut til å være karakteristisk og er sannsynligvis relatert til ELN-delesjonen. (Vi kjenner ikke studier i forhold til livslengde, men kjenner til 60-åringer med WS som har det bra.)
Aktuelle laboratorieundersøkelser:
– Årlig urinundersøkelse
– Thyroideastoffskifte undersøkes hvert fjerde år
– Årlig undersøkelse av kalknivå dersom tidligere påvist for høyt, eller hvert fjerde år
– Kreatinin-kalsiumforekomst i urinen hvert annet år
– S-kreatinin med to til fire års mellomrom
– Ultralyd av blære og nyrer ved pubertet og deretter hvert femte år

Oppdatert 2013

Referanser

1. Strømme P, Bjornstad P, Ramstad K (2002) Prevalence estimation of Williams’ syndrome. J Child Neurol 17(4):269-271).

2. Colleen A. Morris. Management of Genetic Syndromes, second edition Edited by Suzanne Cassidy and Judith E. Allanson 2005 by John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey).

3. Wu Y-Q, Sutton V, Nickerson E, Lupski JR, Potocki L, Korenberg JR, Greenberg F, Tassabehji M, Shaffer LG (1998) Delineation of the common critical region in Williams’ syndrome and clinical correlation of growth, heart defects, ethnicity, and parental origin. Am J Med Genet 78(1):82-89.

4. Sadler LS, Robinson LK, Verdaasdonk KR, Gingell R (1993) The Williams’ syndrome: Evidence for possible autosomal dominant inheritance. Am J Med. Genet 47:468-470.

5. Sadler S, Olitsky SE, Reynolds SD (1996) Reduced stereoacuity in Williams’ syndrome. Am J Med Genet 66:287-288.

6. Winter et al., 1996

7. Klein AJ, Armstrong BL, Greer MK, Brown FR (1990) Hyperacusis and otitis media in individuals with Williams’ syndrome J Speech Hear Disord 55:339-344.

8. Van BorselJ, Curfs LMG, Fryns JP (1997) Hyperacusis in Williams’ syndrome A sample survey study Genet Couns 8: 121-126.

9. Pober et al., 2002

10. Hammond TH, Gray SD, Butler J, Zhou R, Hammond E (1998) Age- and gender- related elastin distribution changes in human vocal folds. Otolaryngol Head Neck Surg 119:314-322.

11. Vaux KK, Wojtczak H, Benirschke K, Jones KL (2003) Vocal cord anomalies in Williams’ syndrome: A further manifestation of elastin defiency. Am J Med Genet 119(3):302-304.

12. Jones KL, Smith DW, (1975) The Williams’ elfin faces syndrome J Pediatr 86:718-723.

13. Pankau R, Partsch C-J, Gosch A, Oppermann HC, Wessel A (1992) Statural growth in Williams-Beuren syndrome. Eur J Pediatr 151:751-755.

14. Morris CA, Dilts C, Dempsey SA, Leonard CO, Blackburn B (1988) The natural history of Williams’ syndrome: Physical characteristics. J Pediatr 113:318-326. Du kan også finne vekstkurvene her.

15. Kuijpers GM, DeVroede M, Knol HE, Jansen M (1999) Growth hormone treatment in a child with Williams-Beuren syndrome: A case repport Eur J Pediatr 158:451-454.

16. Morris CA, Leonard CO, Dilts C, Demsey SA (1990) Adults with Williams’ syndrome. Am J Med Genet Suppl 6:102-107.

17. Kruse K, Pankau R, Gosch A, Wohlfahrt K (1992) Calcium metabolism in Williams-Beuren syndrome. J Pediatr 121:902-907.

18. Pober B, Carpenter T, Breault D (2001) Prevalence of hypothyreodisme and compensated hypothyroidism in Williams’ syndrome. Proc Greenwood Genet Ctr 20:69-70.

19. Pober BR, Wang E, Osborne L, Petersen K, Caprio S (2002) Impaired glucose tolerance – another endocrine problem in Williams’ syndrome Proc Greenwood Genet Ctr 21:169.

20. Wren C, Oslizlok P, Bull C (1990) Natural history of supravalvular aortic stenosis and pulmonary artery stenosis. J Am Coll Cardiol 15:1625-1630.

21. Kim YM, Yoo S-Y, Choi JY, Kim SH, Bac EJ, Yee YT, (1999) Natural course of supravalvular aortic stenosis and peripheral pulmonary artery stenosis in Williams’ syndrome. Cardiol 9:37:41.

22. Bird LM, Billman GF, Lacro RV, Spicer RL, Jariwala LK, Hoyme HE, Zamora-Salinas R, Morris CA, Viskochil D, Frikke MJ, Jones MC (1996) Sudden death in Williams’ syndrome: Report of ten cases. J Pediatr 129:926-931.

23. Deal JE, Snell MF, Marratt TM, Dillon MJ, (1992) Renovascular disease in childhood. J Pediatr 131:378-384.

24. French JW, Guntheroth WG (1970) An explanation of asymmetric upper extremity blood pressure in SVAS Circulation 42:31-36.

25. Kececioglu D, Kotthoff S, Vogt J, (1993) Williams-Beuren syndrome: A 30-year follow-up of natural and postoperative course. Eur Heart J 14:1458-1464.

26. IngelfingerJR, Newburger JW (1991) Spectrum of renal abnormalities in patients with Williams’ syndrome J Pediatr 119:771-773.

27. Pober BR, Lacro RV, Rice C, Mandell V, Teele RL (1993) Renal findings in 40 individuals with Williams’ syndrome Am J Med Genet 46:271-274.

28. Pankau R, Partsch C-J, Winter M, Gosch A, Wessel A (1996) Insidence and spectrum of renal abnormalities in Williams-Beuren syndrome Am J Med Genet 63:301-304.

29. Babbit DP, Dobbs J, Boedecker RA (1979) Multiple bladder divercula in Williams’ “elfin-facies” syndrome. Pediatr Radiol 8:29-31.

30. Kaplan P, Kirschner M, Watters G, Costa T (1989) Contractures in patients with Williams’ syndrome Pediatrics 84:895-899.

32. Mervis CB, Robinson BF, Bertrand J, Morris CA, Klein-Tasman BP, Armstrong SC (2000) The Williams’ syndrome Cognitiv Profile. Brain Cognition 44:604-628.

33. American Academy of Pediatrics: Health Care Supervision for Children with Williams’ syndrome Committee on Genetics Pediatrics Vol. No. 5 May 2001, pp. 1192-1204.

34. Nicholson S, Deering K, Kaplan P. Childres Hospital of Philadelphia

35. Den amerikanske foreningen for Williams’ syndrom: https://williams-syndrome.org/

36. Johannessen. Center for Funktionell Genomforskning, Institutt for Cellulær og Molekylær Medicin, Københavns Unuversitet. Statusartikkel VIDENSKAB 17.01.2011

37. Royston, R, Howlin P, Waite J, Oliver C, (2017) Anxiety Disorders in Williams Syndrome Contrasted with Intellectual Disability and the General Population: A Systematic Review and Meta-analysis. J Autism Dev disord 47(12):3765-3777

38. Glasson EJ¹, Buckley N¹, Chen W², Leonard H¹, Epstein A¹, Skoss R¹, Jacoby P¹, Blackmore AM³, Bourke J¹, Downs J⁴. (2020) Systematic review and meta-analysis: Mental health in children with neurogenetic disorders associated with intellectual disability. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry