Medisinsk beskrivelse av nevronal ceroid lipofuscinose (NCL/CLN)

Nevronal ceroid lipofuscinose (NCL/CLN) er en egen gruppe blant arvelige, medfødte fremadskridende sykdommer som rammer sentralnervesystemet (nevrodegenerative sykdommer). Navnet henspeiler på de gulfargede fettforbindelsene ceroid og lipofucin som kan sees avleiret inne i cellene og som lyser opp (fluoriserer) i UV-lys. Sykdommene omtales som lysosomale avleiringssykdommer.

Forekomst
NCL-sykdommene er blant de hyppigst forekommende arvelige fremadskridende sykdommene hos barn. Nye tilfeller pr år i ulike land varierer mellom 1,3 og 7 pr 100.000 levende fødte. I Norge anslås nye tilfeller til 2,5 pr 100.000 levende fødte, noe som tilsvarer ett til to nye tilfeller årlig. I 2015 er det ca 35 kjente tilfeller av NCL i Norge (1).

Ulike former av NCL
Klinisk kan NCL-sykdommene grupperes i tre hovedgrupper, infantil, sen-infantil og juvenil neuronal ceroid lipofuscinose. I tillegg finnes det en kongenitt form, flere varianter av den sen-infantile formen, samt en adult form. Kliniske fellestrekk er tap av synsfunksjon, epilepsi og etter hvert demens. Mange har et forkortet livsløp, men noen opplever å bli unge voksne og noen få godt voksne.

I 1995 ble det første genet som gir NCL-sykdom identifisert. Nå er det beskrevet mer enn et dusin gen og over 430 forskjellige mutasjoner som kan føre til NCL-sykdom (2). Alle genene er beskrevet i NCL Mutation and Patient Database.

En organismes egenskaper eller karakteristiske trekk (utseende, farge, størrelse, intelligens, helsetilstand osv.) kalles fenotype. For enkelte egenskaper er fenotypen bestemt utelukkende av organismens gen-sammensetning (genotype), men som oftest er fenotypen resultatet av et komplisert samspill mellom genene og miljøet.

Det er knyttet en bestemt fenotype til de fleste NCL-genene som medfører fullstendig tap av genets funksjon. Mutasjoner med en restaktivitet i genet (milde mutasjoner) gir sykdom med senere debut og et mer langtrukkent forløp. Sykdom med samme kliniske bilde kan imidlertid være forårsaket av totalt funksjonstap i flere forskjellige gen eller milde mutasjoner i andre gen. Et eksempel på denne kompleksiteten finnes ved sen-infantil form av NCL som kan skyldes totalt tap av genets funksjon i CLN2-, CLN5-, CLN6-, CLN7 eller CLN8- genet eller milde mutasjoner i CLN1- eller CLN10- genet. Alle identifiserte NCL-gen ligger i de 22 kromosomene, men ikke i kromosom 23 som er kjønnskromosomet. I de fleste tilfellene arves sykdommen recessivt.

Les mer om arv og genetikk på Frambus temasider.

Infantil nevronal ceroid lipofuscinose (INCL/CNL1)
INCL (også kalt Santavuori-Haltias sykdom) arves autosomalt recessivt. De fleste med denne diagnosen har en mutasjon i CLN1- genet på kromosom 1p32 som koder for palmityl-protein thioesterase (PPT 1). Det er også beskrevet en variant hvor defekten sitter i CLN10-genet. Diagnosen stilles ved enzymundersøkelser av en hudbiopsi og/eller ved genanalyse. Undersøkelsene utføres blant annet ved Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.

Barn med INCL har normal utvikling frem til seks til 18 måneder salder. Psykomotorisk forsinket uvikling vil ofte merkes fra slutten av første leveår og i andre leveår vil barnet miste ferdigheter. Synet reduseres fra ettårsalderen og ved toårsalder er de fleste barna med INCL blitt blinde. Hodeomkretsen øker ikke i den takten den skal fra seksmåneders alder. Barna får nedsatt spenst i muskulaturen (de blir hypotone) og senere blir muskulaturen deres stivere og mangler evne til normal avslapning (de blir spastiske). De utvikler også stive og ubevegelige ledd (kontrakturer). Etter hvert blir barna ekstra vare for ulike stimuli. De får kortvarige, symmetriske rykninger i armer og ben (myoklonier) og epilepsi. Vanlig levelader er syv til 13 år.

Det er internasjonal enighet om hvordan diagnosen bør følges opp. Du finner retningslinjene for dette her:
Management of CLN1 Disease: International Clinical Consensus

Sen-infantil nevronal ceroid lipofuscinose (LINCL/CLN2)
Den klassiske formen for LINCL arves autosomalt recessivt. Mutasjonen sitter i CLN2-genet på kromosom 11p15. Feilen fører til mangel på tripeptidyl-peptidase 1 (TPP1). Det er flere varianter av klassisk LINCL. De viser det samme kliniske bildet som ved INCL, men starter gjerne litt senere og har et mer langvarig forløp. For flere av disse er genfeilen identifisert, f. eks ved en variant som nesten bare sees i Finland. Den skyldes en mutasjon i CLN5-genet på kromosom 13q2. Andre kan ha mutasjoner i CLN6-, CLN7-(MFSD8-), eller CLN8-genet. Det er også beskrevet varianter hvor defekten sitter i CLN10- eller CLN1-genet. Diagnosen stilles på samme måte som ved INCL.

Symptomene ved LINCL starter gjerne når barna er mellom to og fire år. Barna svekkes motorisk og blir klumsete og utvikler ustøhet (ataksi). De har forsinket språkutvikling og blir etter hver generelt forsinket psykomotorisk. Fra treårsalderen utvikler de myoklonier og epilepsi. Epilepsien har både form av store anfall med tap av bevissthet og muskelkramper (generaliserte tonisk-kloniske anfall, også kalt GTK-anfall) og små, nesten umerkbare øyeblikk av fravær (absenser). Synssvekkelse er sjelden et tidlig funn, men alle blir blinde. Vanlig levealder er ti til 15 år.

Det er internasjonal enighet om hvordan diagnosen bør følges opp. Du finner retningslinjene for dette her:
Guidelines on the diagnosis, clinical assessments, treatment and management for CLN2 disease patients

Juvenil neuronal ceroid lipofuscinose (JNCL/CLN3)
Kalles også Batten Disease og Spielmeyer-Vogts sykdom. JNCL er en autosomalt recessivt arvet sykdom som er forårsaket av mutasjon i CLN3-genet på kromosom 16p12.1. En delesjon på 1,02 kb utgjør 85 % av de mutasjonene vi finer i Europa. Dette er også den vanligste mutasjonen i Norge. Proteinet genet koder for består av 438 aminosyrer og sitter i membranen. Den vanligste mutasjonen fjerner exon 7 og 8 og fører til et såkalt stop codon, som fører til at cellene som produseres ikke klarer å lage et fullverdig eller normalfungerende protein. Sannsynligvis medfører dette at proteinet ikke blir uttrykt i det hele tatt. Det er ikke kjent hvilken funksjon det aktuelle proteinet har, men det synes å ha betydning for en rekke prosesser, herunder:

ph-regulering i lysosomene, som er organeller som inneholder enzymer og som bryter ned organiske stoffer i cellen – cellens renholdsverk
autofagi – prosess hvor cellen bryter ned enkelte bestanddeler i lysosomene
endocytose – opptak og frakt av større partikler fra utsiden av cellen og inn i cellen
protein transport fra golgiapparatet, som har som funksjon å lage proteinene ferdig. Derfra transporteres protein til cellemembranen, til andre steder i cellen eller helt ut av cellen)
proliferasjon – rask og kontinuerlig reproduksjon
apoptose – programmert enkeltcelledød i et levende vev (3).

Det finnes også her varianter av sykdommen der andre gen er påvirket, blant annet CLN1-, CLN2-, CLN5- og muligens CLN9-genet. Gen-analyse vil bekrefte diagnosen ved påvist mutasjon i CLN3-genet.

Symptomene ved JNCL debuterer oftest i førskolealder med nedsatt syn eller adferdsendring. Sentralsynet rammes først, og i løpet av noen år vil barnet få sterkt redusert syn eller bli blind. Psykomotorisk svekkelse inntrer i tidlig skolealder, og barna/ungdommene svekkes også kognitivt. Epilepsien starter gjerne rundt ti års alder. Talespråket blir gradvis dårligere, og noen vil helt miste evnen til verbal kommunikasjon. Parkinson-lignende motorisk svekkelse kommer gradvis, og noen blir avhengige av rullestol i løpet av tenårene. Situasjonsbestemte (reaktive) depresjoner og psykotiske hallusinasjoner kan være alvorlige og er ikke uvanlig. Vanlig levealder er 20 til 30 år. Noen blir over 30 år.

Adult nevronal ceroid lipofuscinose (ANCL/CLN4)
Denne varianten kalles også Kufs sykdom. ANCL skiller seg fra de andre NCL-sykdommene ved at avleiring av fettpigment hovedsakelig kun sees i nevroner og ikke i andre deler av nervesystemet. Det er heller ikke pigmentforandringer på netthinnen (retina). Det er beskrevet to kliniske varianter av ANCL; fenotype A og fenotype B. Sykdommen debuterer vanligvis rundt 30-årsalder. Mutasjoner i CLN6- eller CLN1-genet kan føre til Kufs type A og mutasjoner i DNAJC5-genet eller CTSF-genet kan føre til Kufs type B. Kufs type A har en recessiv arvegang, mens type B har en autosomal dominant arvegang. Ved den dominante formen er EEG dominert av generaliserte periodiske utladninger (GPDs). GPDs hos voksne med myoklonier, parkinsonisme, demens eller epilepsi bør gi mistanke om ANCL.

Ved fenotype A sees progressiv myoklon epilepsi med demens, ustøhet og senere spastisitet og ufrivillige bevegelser. Krampeanfallene blir etter hvert vanskelig å behandle. Fenotype B er karakterisert ved atferdsendringer og demensutvikling, motoriske forstyrrelser med cerebellære og/eller ufrivillige bevegelser. Noen har også ikke-fremadskridende epilepsisyndrom.

Kongenitt nevronal ceroid lipofuscinose (CNCL)
Den medfødte (kongenitte) formen av NCL, skyldes en mutasjon i genet som koder for cathepsin D. Genet kalles CTSD eller CLN10 og ligger på kromosom 11p15.5. Sykdommen arves autosomalt recessivt. Diagnosen stilles ved enzymundersøkelse i en hudbiopsi og bekreftes ved genetisk undersøkelse.

Sykdommen starter allerede i mors liv, og syke fostre viser tegn på tilbakegang i veksten og et stille mønster ved registrering av fosterets hjerteaktivitet (CTG-registrering). Fosteret kan også få kramper. Syke barn har kramper som er vanskelig å behandle allerede fra fødsel og de får pustestopp (sentral søvnapné).

Barna lever vanligvis bare noen dager, men opp til to uker er beskrevet. Diagnosen bør mistenkes hos nyfødte med lite hode (mikrocefali) og kramper som er vanskelig å behandle. Noen har også lavtsittende ører og øremisdannelser.

Nytt klassifiseringssystem for NCL-sykdommer
Ettersom ett klinisk bilde kan skyldes mutasjoner i flere forskjellige gen, og at en mutasjon i ett gen kan gi forskjellig klinisk bilde, er det foreslått et nytt klassifiseringssystem for NCL- sykdommer. Dette er et system med forskjellige akser hvor både det kliniske bildet (fenotype), det biokjemiske uttrykket og genmutasjonen (genotype) beskrives.

Diagnostikk
Symptomer som gir mistanke om JNCL, er økende synstap og netthinnesykdom (retinopati). Elektroretinografi (måling av spenning i øyet når netthinnen utsettes for lys) kan vise redusert reaksjon. Etter hvert sees kognitiv svekkelse og epilepsi. Symptomer som bør vekke mistanke om andre former for NCL er enhver kombinasjon av vanskelig behandlbar epilepsi, utfordrende atferd, langsommere språkutvikling og senere synstap og tap av kognisjon og motorikk. Det er viktig at øyeleger vurderer NCL som en differensialdiagnose når de oppdager uventet bilateralt synstap (4, 5).

Den siste tiden er det utviklet genpakker der undersøkelse av en rekke fremadskridende sykdommer inngår. Blant annet tilbyr Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg en pakke hvor alle NCL-genene inngår. I fremtiden kan det også bli aktuelt med en kartlegging av alle gener. Dette kalles helgenomsekvensering. Mulighetene dette gir vil sannsynligvis endre hvordan man går grem for å diagnostisere ulike sykdommer i fremtiden.

Det er utarbeidet egne retningslinjer for diagnostisering av den sen-infantile formen av NCL.

Dersom det er mistanke om fremadskridende sykdom hos et barn, bør barnet utredes bredt med vanlige blodprøver, inkludert melkesyre (laktat), metabolsk screening i urin og aminosyrer i plasma, måling av elektrisk aktivitet i hjernen (elektroencefalografi/EEG), bildeundersøkelse av hjernen ved hjelp av magnettomografi (MR) og undersøkelse av ryggmargsvæske. Utredningen bør starte øyeblikkelig, da diagnosen også kan ha betydning for andre familiemedlemmer og for planlegging av familieforøkelse. Det er av avgjørende betydning å informere foreldre om at recessiv arvegang kan foreligge.

Genetisk veiledning
Når NCL-diagnosen er bekreftet, må familien få tilbud om genetisk veiledning. Dette er fastslått i Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven).

Genetisk veiledning er en kommunikasjonsprosess som tar for seg menneskelige problemer forbundet med forekomst, eller risiko for forekomst, av arvelig sykdom i en familie. Det er vanlig å ta blodprøver av foreldrene. I henhold til Bioteknologiloven § 5-7 skal det ikke gjøres testing av barn før de er fylt 16 år med mindre undersøkelsen kan påvise forhold som ved behandling kan forhindre eller redusere helseskade hos barnet.
Les mer om genetisk veiledning på Frambus temasider.

Behandling
Det finnes ingen etablert, årsaksrettet behandling mot NCL. Det er imidlertid gjort mange forsøk med medikamenter mot sykdommen og det pågår lovende forsøk med ulike medikamenter (6). For mer informasjon om dette, se menypunktet om behandling ved NCL og les artikkelen Moving towards effective therapeutic strategies for Neuronal Ceroid Lipofuscinosis.

Les mer om kliniske studier i vår temaartikkel om nye behandlingsmetoder og hos www.clinicaltrials.gov.

Beskrivelsen bygger på veilederen for NCL utarbeidet av Rikshospitalet og Norsk Spielmeyer-Vogt Forening. Denne kan leses i sin helhet her: Veileder for symptombehandling ved nevronal ceroid lipofuscinose

Andre referanser:

Helland, I. (2016). Veileder NCL (2016)
Mole, S.E. & Cotman, S.L. (2015). Genetics of the neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). Biochimica et Biophysica Acta, 1852 (10), 2237-2241.
Càrcel-Trullos, J., Kovàcs, A.D. & Pearce, D.A. (2015). Cell biology of the NCL proteins: What they do and don’t do. Biochim of Biochim Biophys Acta, 2242-2255.
Bohra, L.I, Weizer, J.S, Lee, A.G, Lewis, R.A (2000). Vision loss as the presenting sign in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis. Journal Neuroophthalmol, 115-115.
Wilkinson, M. E. (2001). Ceroid lipofuscinosis, nevronal 3, Juvenile-Batten disease: case report and literature review. Optometry, 72, 724–728.
Neverman, N.J., Best, H.L, Hofmann, S.L. & Hughes, S.M. (2015). Experimental therapies in the neuronal ceroid lipofuscinoses. Biochim BioPhys Acta, 2292-2300.

Denne teksten ble sist oppdatert 18. april 2016.