Medisinsk beskrivelse av nevronal ceroid lipofuscinose (NCL/CLN)

Nevronale ceroide lipofuscinoser er en gruppe svært sjeldne arvelige sykdommer. De kan ramme gjennom hele livsløpet, men oppstår vanligvis i barnealder. De er den vanligste årsaken til barnedemens og er det vi kaller nevrodegenerative sykdommer. Det vil si at de fører til økende skade på nervevev og andre organer og gir flere og flere symptomer ettersom tiden går.

Nevronale ceroide lipofuscinoser tilhører gruppen lysosomale avleiringssykdommer. Dette er sykdommer som innebærer uønsket avleiring av nedbrytningsprodukter i cellenes nedbrytnings- og gjenbruksstasjoner, lysosomene. Hver for seg er de lysosomale avleiringssykdommene veldig sjeldne, men samlet sett har ca. 1 av 7000 nyfødte en slik sykdom.

Forekomst

Det er gjort flere undersøkelser av forekomst av NCL-sykdommer. Det er noe geografisk variasjon, men forekomst spenner fra 1,6-2,4 per 100.000 i USA til 7 per 100.000 på Island. Anslått forekomst i Norge befinner seg et sted midt mellom med 3,9 per 100.000 beskrevet i en studie.

Årsak

NCL-sykdommene skyldes genforandringer i gener som koder for lysosomale enzymer. Når disse enzymene – katalysatorer for kjemiske reaksjoner – ikke fungerer som de skal fører det til opphopning av fettpigment i cellene. Fettpigmenter består av fett og proteiner og opphopingen påvirker normal cellefunksjon og fører til vevsskade i ulike organer, særlig i hjernens grå substans.

I 1995 ble det første genet som gir NCL-sykdom identifisert. Nå er det beskrevet mer enn et dusin gener og over 430 forskjellige mutasjoner som kan føre til NCL-sykdom. Alle genene er beskrevet i NCL Mutation and Patient Database.

Disse genene koder for ulike proteiner som har forskjellige funksjoner knyttet til lysosomfunksjon, men det er en del som fortsatt ikke er klarlagt. I tabell 1 er det laget en oversikt basert på de vanligste sammenhengene mellom kromosom, gen og fenotype (klinisk bilde), men det er også noe overlapp, for eksempel ved at LINCL også kan skyldes forandring i andre gener enn TPP1 som er vanligst. Dette gjelder flere av tilstandene og er omtalt i teksten.

Man kjenner altså ikke alle detaljer i sykdomsprosessene ved denne gruppen sykdommer, men når det gjelder juvenil nevronal ceroid lipofuscinose (CNL3, Batten disease) vet man en del om genforandringene og konsekvensene:

Den vanligste genfeilen rammer et protein som består av 438 aminosyrer og sitter i membranen. Den vanligste mutasjonen fjerner exon 7 og 8 og fører til et såkalt stopp kodon. Dette gjør at cellene ikke klarer å lage et normaltfungerende protein. Sannsynligvis blir ikke proteinet uttrykt i det hele tatt. Det er ikke kjent hvilken funksjon det aktuelle proteinet har, men det synes å ha betydning for en rekke prosesser, herunder:

ph-regulering i lysosomene, som er organeller som inneholder enzymer og som bryter ned organiske stoffer i cellen – cellens renholdsverk
autofagi – prosess hvor cellen bryter ned enkelte bestanddeler i lysosomene
endocytose – opptak og frakt av større partikler fra utsiden av cellen og inn i cellen
protein transport fra golgiapparatet, som har som funksjon å lage proteinene ferdig. Derfra transporteres protein til cellemembranen, til andre steder i cellen eller helt ut av cellen)
proliferasjon – rask og kontinuerlig reproduksjon
apoptose – programmert enkeltcelledød i et levende vev.

Arv og genetisk veiledning

Alle de beskrevne genforandringene ved NCL-sykdommene bortsett fra én har det vi kaller autosomal recessiv arvegang. Det betyr at man må arve genforandringen fra begge foreldre for å utvikle sykdom, og at foreldrene da er arvebærere. CLN4, Kufs type B er autosomalt dominant arvelig. Det vil si at det er nok å ha genforandringen på ett av to kromosomer i et par for å utvikle sykdom, og man ser ofte sykdommen i hver generasjon. Denne typen NCL starter i voksen alder. Les mer om ulike former for arvegang her.

Når NCL-diagnosen er bekreftet, må familien få tilbud om genetisk veiledning. Dette er fastslått i Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven).

Genetisk veiledning er en kommunikasjonsprosess som tar for seg menneskelige problemer forbundet med forekomst, eller risiko for forekomst, av arvelig sykdom i en familie. Det er vanlig å ta blodprøver av foreldrene. I henhold til Bioteknologiloven § 5-7 skal det ikke gjøres testing av barn før de er fylt 16 år med mindre undersøkelsen kan påvise forhold som ved behandling kan forhindre eller redusere helseskade hos barnet.

Les mer om genetisk veiledning på Frambus temasider.

Ulike NCL-sykdommer

Historisk har man delt inn NCL-sykdommene i tre hovedgrupper, infantil, sen-infantil og juvenil nevronal ceroid lipofuscinose, i tillegg til medfødt (kongenitt) form, flere varianter av sen-infantil form og en voksen(adult) form. Kliniske fellestrekk er tap av synsfunksjon, epilepsi og etter hvert demens. Mange har et forkortet livsløp, men noen opplever å bli unge voksne og noen få godt voksne.

Diagnostikk

Symptomer som gir mistanke om JNCL, er økende synstap og netthinnesykdom (retinopati). Elektroretinografi (måling av spenning i øyet når netthinnen utsettes for lys) kan vise redusert reaksjon. Etter hvert sees kognitiv svekkelse og epilepsi. Symptomer som bør vekke mistanke om andre former for NCL er enhver kombinasjon av epilepsi som er vanskelig å behandle, utfordrende atferd, langsommere språkutvikling og senere synstap og svekkelse av kognisjon og motorikk. Det er viktig at øyeleger vurderer NCL som en differensialdiagnose når de oppdager uventet bilateralt synstap.

Den siste tiden er det utviklet genpakker der undersøkelse av en rekke fremadskridende sykdommer inngår. Blant annet tilbyr Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg en pakke hvor alle NCL-genene inngår. I fremtiden kan det også bli aktuelt med en kartlegging av alle gener. Dette kalles helgenomsekvensering. Mulighetene dette gir vil sannsynligvis endre hvordan man går frem for å diagnostisere ulike sykdommer i fremtiden.

Dersom det er mistanke om fremadskridende sykdom hos et barn, bør barnet utredes bredt med vanlige blodprøver, inkludert melkesyre (laktat), metabolsk screening i urin og aminosyrer i plasma, måling av elektrisk aktivitet i hjernen (elektroencefalografi/EEG), bildeundersøkelse av hjernen ved hjelp av magnettomografi (MR) og undersøkelse av ryggmargsvæske. Utredningen bør starte øyeblikkelig, da diagnosen også kan ha betydning for andre familiemedlemmer og for planlegging av familieforøkelse. Det er av avgjørende betydning å informere foreldre om at recessiv arvegang kan foreligge.

Det er utarbeidet egne retningslinjer for diagnostisering av den sen-infantile formen av NCL.

Behandling

Det finnes ingen etablert, årsaksrettet behandling mot NCL. Det er imidlertid gjort mange forsøk med medikamenter mot sykdommen og det pågår lovende forsøk med ulike medikamenter (6). For mer informasjon om dette, se menypunktet om behandling ved NCL og les artikkelen Moving towards effective therapeutic strategies for Neuronal Ceroid Lipofuscinosis.

Les mer om kliniske studier i vår temaartikkel om nye behandlingsmetoder og hos www.clinicaltrials.gov.

Beskrivelsen bygger på veilederen for NCL utarbeidet av Rikshospitalet og Norsk Spielmeyer-Vogt Forening. Denne kan leses i sin helhet her: Veileder for symptombehandling ved nevronal ceroid lipofuscinose.

Hvordan er det å leve med en sjelden diagnose?

Vi har mye nyttig informasjon på temasidene våre.
Du kan lese dem her!
.
.

Denne teksten ble sist oppdatert 25.03.2024