Medisinsk beskrivelse av arvelig spastisk paraparese

Medisinsk beskrivelse av arvelig spastisk paraparese

Også kjent som Hereditær spastisk paraplegi, HSP, perifer nevropati med spastisk paraplegi.

 Hereditær betyr arvelig. Spastisk betyr stiv. Paraparese betyr dobbeltsidig delvis lammelse (brukes om delvis lammelse av begge ben). I den internasjonale klassifikasjonen av sykdommer (ICD-10) er tilstanden kalt arvelig spastisk paraplegi. Hereditær spastisk paraparese er litt mer korrekt, siden ”plegi” betyr total lammelse og ”parese” kun del-lammesle. Begge betegnelsene forkortes til HSP.

Forekomst
For bare et par tiår tilbake var HSP lite kjent, men nå kjennes over 48 undergrupper av sykdommen. De vanligste formene er SPG3, SPG4 og SPG11. SPG er forkortelse for stiv gange (spastic gait).

Forekomsten av hereditær spastisk paraparese ble i en studie gjennomført i Helse Sør-Øst anslått til 7-8 per 100 000 i Norge (1). I følge fortløpende forskning og nyere tall er det mer sannsynlig at det finnes ca. 500-600 (10-12 per 100 000) personer med tilstanden i Norge i dag.

Årsak
HSP er en genetisk sykdom. Oppdeling av sykdommen i undergrupper baserer seg på tilknytning til forskjellige steder (loci) på kromosomene der en enten vet eller antar at det forekommer en genetisk forandring (mutasjon) som kan gi HSP. Kromosomlociene er blitt kalt SPG1, SPG2, SPG3 osv. og opp til SPG48 etter hvert som de er blitt oppdaget. Undergruppene av sykdommen er for letthets skyld blitt kalt det samme som locuset de er knyttet opp mot.

Ved ca. 28 av undergruppene er det blitt funnet spesifikke gener med sykdomsgivende mutasjoner i de respektive lociene. Disse genene har vist seg å påvirke produksjonen av forskjellige proteiner, som blant annet har fått navnene atlastin, spastin, kinesin, seipin, paraplegin, spastizin, spartin og maspardin. Disse proteinene har forskjellige funksjoner i kroppen, men har det til felles at genetisk bestemte feil i deres produksjon fører til svinn (degenerasjon) av nerveceller. Selv om genene er forskjellige, er det påfallende lite sammenheng mellom genfeil og sykdomstype, for eksempel kan det forekomme at en HSP av type SPG4 ikke klinisk skiller seg fra en type SPG3.

Arvelighet
Arvemønsteret varierer med undergruppe av sykdommen. Det er kjent at 20 av undergruppene er autosomalt dominant arvelige, 23 autosomalt reccessivt arvelige og fire kjønnsbundet  (X-bundet) recessivt arvelige. De fleste personer med SPG i Norge har en autosomal dominant arvelig form. Dette gjelder for eksempel SPG3 og SPG4.

Ved dominant arv er det tilstrekkelig med en mutasjon i ett gen (enten i genet fra mor eller i genet fra far) for å utvikle sykdom. Mutasjonen ved dominant arvet sykdom er altså som regel overført fra én av foreldrene, men kan også være nyoppstått hos individet selv. Når dette er tilfelle, kan ikke mutasjonen gjenfinnes hos noen av foreldrene. Det er uvanlig ved dominant arvelig SPG at mutasjonen er nyoppstått, men det er beskrevet å skje 5-8 % av tilfellene.

Ved autosomal recessiv arv trengs to mutasjoner i et gen for å bli syk; en i genet fra mor og en i genet fra far. Ved X-bundet recessiv arv trengs to mutasjoner for å bli syk dersom man er jente (fordi jenter har to X-kromosomer, XX). Hos gutter (som har XY), trengs bare en mutasjon for å bli syk, siden de bare har ett X-kromosom. Gutter har arvet X-kromosomet sitt fra mor. Derfor får gutter som regel en mye mer alvorlig sykdom, da jenter har et intakt X kromosom som kan virke beskyttende.

Kunnskap om arvegangen baserer seg på slektsutredninger og kan være kjent selv ved undergrupper der sykdomsgenet ennå ikke er blitt identifisert. Genundersøkelser kan være til nytte, men har også sine begrensninger. Ved noen undergrupper kan hver familie ha sin egen, unike mutasjon, og det er usikkert om det er mulig å forutse sykdomsutviklingen ut fra hvilken mutasjon som foreligger. Samtidig som forskjellige mutasjoner i forskjellige gener kan gi svært like sykdomsbilder hos forskjellige personer, kan samme mutasjon i samme gen også gi svært ulike sykdomsbilder hos forskjellige personer. Recessivt arvelige HSP kommer nok gjerne til uttrykk tidlig i livet, sykdommene er mer komplekse og forløpet ofte alvorligere enn ved de dominant arvelige formene.

Den genetiske veiledningen kompliseres ved at ikke alle som har en mutasjon får tilstanden. Særlig ved den dominant arvelige undergruppe SPG4, kan individer som har mutasjonen forbli symptomfri i mange år og for noen i hele livet. Allikevel vil barna deres kunne arve mutasjonen og utvikle symptomer i en tidligere alder. Årsaken til dette er fremdeles ikke kjent, men man mistenker at det finnes andre genetiske beskyttende faktorer som per dags dato ikke er avdekket.

Symptomer, komplikasjoner og forløp
HSP er karakterisert ved gradvis fremadskridende stivhet og tildels svekkelse av musklene i bena. Man skiller mellom såkalt ”rene” og ”komplekse” former for sykdommen. Ved rene former oppstår gradvis, langsomt og jevnt fremadskridende stivhet med økt muskelspenning, i sær i musklene i hoftene, på baksiden av lårene, på baksiden av leggene og oftest mest i anklene. Ved nevrologiske undersøkelse fremkommer også svekkelse av muskulatur og moderat nedsatt vibrasjonsfølsomhet i bena. En hyperaktiv urinblære er en svært vanlig plage, som skyldes spastisitet i blærens lukkemuskulatur. Noen har også problemer med endetarmens lukkemuskulatur og seksualfunksjonen, av samme grunn. Etter hvert vil de fleste personer med HSP ha nytte av hjelpemidler til forflytning. Ca. 1/5 vil kunne miste gangfunksjonen sent i livet. Levealderen er vanligvis ikke påvirket av sykdommen.

Ved de komplekse formene finnes i tillegg til det som er nevnt over symptomer fra andre deler av nervesystemet, slik som epilepsi, problemer med øynene, svinn av perifere nerver og muskelvev, kognitiv svikt, forstyrrelser i ubevisst muskelspenning og koordinering av ikke-viljestyrte bevegelser. Ved sjeldne typer kompleks HSP beskrives muskelsvinn ikke bare i de øvre delene av bena, men også i underarmer/hender og legger/føtter.

De vanligste undergruppene av HSP er, SPG3A og SPG4 og SPG11. SPG1, SPG2 er svært sjeldne former som oppstår tidlig i barnealderen og omtales mer nedenfor. SPG3A og SPG4 er hovedsakelig rene former av HSP. SPG11 er en kompleks form, som oftest starter med lærevansker i skolealderen, og utvikling av gangvansker i ungdomsårene. SPG31 er den nest hyppigste HSP formen i Norge. Dette er en dominant arvelig type som er assosiert med nevropati (sykdom i perifere nerver).

SPG1 kalles også L1 syndrom, og er kjennetegnet ved hydrocephalus, utviklingshemning, spastisitet av leggene og at begge tomler dreier innover i hånden. Det kliniske bildet overlapper med flere andre tilstander som kan ha samme genetiske årsak.

SPG2 er forbundet med mild til alvorlig sykdom grunnet svinn av beskyttelse (myelin) rundt nervevev i sentralnervesystemet tidlig i barndommen. Barna kan ha flakkende øyebevegelser og slapp muskelspenning i nyfødtperioden. Noen har perifer nerveskade. Fordi den genetiske forandringen er knyttet til X-kromosomet, sees både SPG1 og SPG2 mest hos gutter.

SPG3 kan likne cerebral parese. Hos noen av barna med tidlig debut forblir tilstanden relativt stabil. S-formet ryggrad og kraftsvikt i bena forekommer ikke sjeldent. Symptomene ved SPG4 kommer vanligvis til uttrykk noe senere, selv om sykdommen også kan debutere i tidlig barnealder.

SPG4 (og muligens SPG3) har ufullstendig gjennomslagskraft, det vil si at sykdommen kan bli tydelig først sent i livet, slik at den for eksempel kan bli tydelig hos barn før den viser seg hos foreldre. En annen konsekvens er at individer med mutasjoner kan forbli symptomfrie hele livet, spesielt dersom de skulle ha forkortet levelader på grunn av andre årsaker. Disse kan da hatt en mutasjon som de har gitt videre til sine barn uten å vite om det.

De fleste med SPG4 har en ren HSP, og over halvparten av disse har svakhet i kroppsnære eller andre muskler i bena samt redusert vibrasjonssans i anklene. Ca en tredjedel har forstyrrelser i funksjonen til blærens lukkemuskel. S-formet ryggrad (skoliose) og kraftsvikt i bena sees sjeldnere enn ved SPG3. Kognitiv svikt er rapportert i litteratur hos flere slekter med HSP, spesielt er dette beskrevet hos noen med irsk opprinnelse. Den kognitive svikten kan være ”subklinisk”, det vil si at den ikke påvirker individets funksjon i dagliglivet. Den kan også delvis være betinget av hele livssituasjonen, depresjon eller andre ukjente faktorer. På grunn av ufullstendig gjennomslagskraft har bare ca. 80 % av alle med en SPG4-mutasjon merket tegn til sykdommen ved 45 års alder. Sykdomsdebut i tenårene er forbundet med mildere sykdom enn senere debut. Det vil si at personer som utvikler sykdommen midt i 40 årene som regel har en raskere progresjon enn de som har hatt symptomer fra ungdomsårene.

Diagnostikk
Det finnes kliniske kriterier for diagnosen HSP (2). Diagnostikk av de enkelte undergruppene er basert på påvisning av karakteristiske kliniske symptomer, klinisk nevrologisk undersøkelse og familiehistorie. Andre årsaker til spastisitet må være utelukket før diagnosen HSP kan stilles, ikke minst hvis det ikke har vært flere tilfeller av sykdommen i familien. MR-undersøkelse av hjernen og øvre del av ryggmargen, elektromyografi (EMG), nevrografi og undersøkelse av ryggmargsvæsken, kan utføres for å utelukke andre tilstander. Vanligvis gir MR-undersøkelse av hjernen og ryggmargen normale funn ved HSP, men ved SPG2 kan MR-undersøkelse hos noen avdekke tegn til svinn av hjernens eller ryggmargens hvite substans. Diagnosen kan også bekreftes ved påvisning av en mutasjon i et gen som er forbundet med sykdommen.

Nøyaktig identifikasjon av undergruppe, for eksempel ved DNA-undersøkelse, er vesentlig ved genetisk veiledning. DNA-undersøkelser av en gitt tilstand er først mulig når forskere har identifisert sykdomsgenet. Sykdomsgener er i dag identifisert for ca. 20 av undergruppene av HSP, men rutinediagnostikk kun tilgjengelig for 4.

Selv om DNA-undersøkelser ikke er nødvendig for å stille den kliniske diagnosen HSP, er påvisning av genfeil en forutsetning for å vite hvilken type HSP som foreligger i familien. Prediktiv gentesting krever genetisk veiledning på forhånd, men er ikke tillatt for barn under 16 år med mindre testingen vil få en behandlingsmessig konsekvens for barnet.
Les mer hos Bioteknologinemda.

Ved kjent mutasjon vil genetisk prenatal diagnostikk (genetisk preimplantasjonsdiagnostikk av embryoet ved prøverørsbefruktning eller genetisk fosterdiagnostikk ved morkakeprøve eller fostervannsprøve) være mulig ved alvorlige former. Genetisk prenatal diagnostikk krever også genetisk veiledning på forhånd.

Oppfølging og behandling
Ved SPG4 anbefales i utgangspunktet kontroller hos nevrolog 1-2 ganger årlig: Det er rimelig å følge denne anbefalingen også ved andre former. Det finnes i dag ingen helbredende behandling og ikke noe medikament som virker spesifikt mot HSP.

Behandlingen går ut på å mildne symptomer ved sykdommen, og retter seg først og fremst mot spastisitet. Den inkluderer regelmessig fysioterapi for å forebygge feilstillinger (kontrakturer), tøye spastisk muskulatur, styrke muskulatur som ikke er affisert og trene generell kondisjon. Flere med HSP har erfaring med at manuelle tøyninger virker lindrende og er med på å vedlikeholde bevegelsesutsalg i bena.

Medikamentell behandling brukes også, for eksempel lokal medikamentell behandling av spastisitet med botulinumtoksin. Ved uttalt spastisitet i bena her noen hatt nytte av Baklofenpumpe. Det vil si at et spastisitetsdempende medikament gis kontinuerlig direkte i ryggmargskanalen. Foreløpig har resultatene ikke vært så gode ved HSP som det en hadde ønsket. Andre medikamenter kan også virke avslappende og motvirke sammentrekninger av muskulaturen (klonus). Så snart diagnosen er bekreftet bør det gjøres en urodynamisk undersøkelse som basis for senere oppfølging av blærefunksjonen. Flere med vannlatningsbesvær har god nytte av spasmedempende blæremedisin.

Hos noen kan kirurgisk behandling av feilstillinger være aktuelt . Det  anbefales å stå og gå så lenge som mulig, blant annet for å opprettholde styrke, balanse, kondisjon og blodsirkulasjon, men rullestol kan brukes til avlastning og forflytning ved behov. Mange med HSP forteller at de har god nytte av trening i oppvarmet basseng. Spesielt gjelder dette for personer som har affeksjon av lillehjernen som tilleggssymptom. Ridning er også en treningsform som mange beskriver å ha god effekt på kroppsholdning og funksjon (se kapittel om fysioterapi).

De fleste med HSP vil ha behov for oppfølging av ergoterapeut for funksjonsvurderinger, ulike tilpasninger og utprøvning av tekniske hjelpemidler. Flere kan også ha behov for hjelpemidler som for eksempel skinner (ortoser) og spesialsko (se kapittel om ergoterapi).

Personer med HSP, deres foreldre eller andre familiemedlemmer bør tilbys henvisning til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk, der de kan få informasjon om tilstanden, om sine muligheter for hjelp og støtte til å takle sin situasjon og eventuelt om muligheten for genetiske undersøkelser av familiemedlemmer som kunne være interessert i dette. Det bør gis informasjon om Naspa som er en landsdekkende forening for personer med arvelig spastisk paraparese og arvelig ataksi. Det skal også informeres om rettigheter og ytelser fra NAV og det kommunale hjelpeapparat. Se kapittel om Trygderettigheter og sosiale ytelser).

Frambu takker professor dr.med Chantal Tallaksen Oslo Universitetssykehus for utarbeidelsen av den medisinske informasjonen.

Kilder

  1. Erichsen AK, Koht J, Stray-Pedersen A, Abdelnoor M, Tallaksen CME. Prevalence of hereditary ataxia and spastic paraplegia in southeast Norway: a population-based study. Brain 2009; Brain Advance Access published March 31, 2009 1-12.
  2. Tallaksen CME, Dietrichs E. Genetikk ved bevegelsesforstyrrelser – spinocerebellære lidelser. Tidsskr Nor Legeforen 2004; 124: 2233-5
  3. GENEReviews http://www.ninds.nih.gov/disorders/hereditary_spastic_paraplegia/hereditary_spastic_paraplegia.htm
  4. Gasser T, Finsterer J, Baets J, Van Broeckhoven C, Di Donato S, Fontaine B, De Jonghe P, Lossos A, Lynch T, Mariotti C, Schöls L, Spinazzola A, Szolnoki Z, Tabrizi SJ, Tallaksen CM, Zeviani M, Burgunder JM, Harbo HF. EFNS guidelines on the molecular diagnosis of ataxias and spastic paraplegias.Eur J Neurol. 2010;17:179-188.
  5. Erichsen AK, Stevanin G, Denora P, Brice A, Tallaksen CM. SPG11–the most common type of recessive spastic paraplegia in Norway? Acta Neurol Scand Suppl. 2008;188:46-50.

Vil du dele dette med noen andre?