Beskrivelse av von Hippel-Lindaus syndrom

Von Hippel-Lindaus syndrom (VHL) er en sjelden, alvorlig og dominant arvelig tilstand. Forløpet er ytterst variabelt. Ulike typer av både godartede og ondartede svulster kan oppstå i løpet av livet. Personer med VHL må være i et medisinsk oppfølgingsprogram.

Forekomst

Internasjonalt er forekomsten av VHL anslått til å være 1 pr 36 000 til 91 000 innbyggere

Det finnes ikke noe register over hvor mange som har VHL i Norge. Symptomer på VHL utvikler seg med økende alder, det vil si en del personer kan bære på sykdomsanlegget uten å vise sykdomstegn. De aller fleste har imidlertid utviklet tegn på sykdommen ved 65 års alder.

Syndrom eller sykdom?

Von Hippel-Lindaus syndrom (VHL) ble opprinnelig beskrevet av den tyske øyelegen Eugen von Hippel i 1905 og av den svenske patologen Arvid Lindau i 1926.

VHL betegnes som et syndrom for dem som ennå ikke har utviklet symptomer på tilstanden, mens den defineres som en sykdom for dem som har utviklet kliniske tegn. I litteraturen omtales VHL både som syndrom, sykdom og tilstand.

Årsak

Forskjellige svulstundertrykkende gener regulerer og kontrollerer hvordan kroppens celler i ulike organer og vev utvikler seg. VHL-genet er et slikt svulstundertrykkende gen. VHL-genet er lokalisert til den korte armen på kromosom 3, i posisjon 3p25-26.

Genets normale funksjon i cellen er å hemme ukontrollert celledeling og nydannelse av blodårer. Det skjer ved at nivået av såkalt HIF1-α (hypoksi-induserbar faktor) holdes nede i cellene. Forandringer (mutasjoner) i VHL-genet gir økt nivå av HIF1- α. Følgen blir at det dannes blodårerike svulster. Man kjenner mer enn 1500 ulike mutasjoner.

Arvelighet

Man kan få VHL på to hovedmåter:

  1. Man kan arve genfeilen dersom en av foreldrene har den. Dette kalles dominant arvegang og er den vanligste årsaken. Dersom mor eller far har VHL, er det altså 50 % sannsynlighet for overføring av gendefekten ved hvert svangerskap. Denne mekanismen står for om lag 80 % av tilfellene.
  2. Det kan oppstå en plutselig genforandring, dvs nymutasjon, i VHL-genet i enten eggcellen eller sædcellen forut for befruktningen. Da er foreldrene friske.

Ved nymutasjon kan det være at mutasjonen ikke finnes i alle cellene hos personen. Dette kalles mosaikk. Det betyr at en person kan ha to eller flere genetisk ulike cellelinjer som utvikler seg samtidig i kroppen. Hvis den ene cellerekken har et normalt gensett og den andre har en VHL-mutasjon, vil kroppen derfor kunne utvikle VHL i deler av kroppens organer og vev. Hvor stor del av kroppen som er berørt av genfeilen kan variere, likeså utbredelsen i de ulike organer. Mosaikk-formen kan gi et mildere sykdomsbilde og det kan være vanskelig å påvise mutasjonen i en blodprøve. Les mer om dette på Frambus temaside om genetikk.Hvis mutasjonen forekommer i kjønnscellene til en person med mosaikk, vil VHL kunne nedarves til barna.

Ved genetisk undersøkelse av svulster ved VHL har man funnet at i svulstvev kan det være mutasjoner i begge VHL-genene (begge allelene). Vanligvis ved dominant arv er det tilstrekkelig med et defekt gen for å bli syk. Teorien er at hos en person som har et defekt VHL-gen, vil en svulst utvikle seg hvis det i tillegg skjer en nymutasjon under celledelingen i selve svulstvevet («the two hit hypothesis»)

Symptomer og komplikasjoner

Tidlig diagnose er viktig for å forebygge komplikasjoner.

Alle svulsttypene som kan oppstå ved VHL, kan også forekomme enkeltvis hos personer som ikke har VHL. Derimot vil stort sett alle med mutasjon i VHL-genet vil med tiden utvikle sykdom. Alvorlighetsgrad kan man ikke forutsi, men symptomer på sykdommen melder seg vanligvis mellom 10 og 30 års alder. Ved 65 års alder vil nærmest alle ha utviklet symptomer.

VHL kan debutere med symptomer fra øynene, men kjennetegnes av forskjellige svulster i ulike vev og organer. Avhengig av beliggenhet, kan disse gi ulike symptomer. Godartede svulster kan bestå av karnøster eller utvidete blodkar (hemangiomer) og væskefylte hulrom (cyster). Disse kan utvikle seg og trykke på omkringliggende strukturer som nerver eller hjernevev. Sykdomsbildet kan variere betydelig fra person til person, også innenfor samme familie og slekt. Noen kan ha mange og alvorlige symptomer fra flere organer. Enkelte cyster/svulstformer er så vanlig også hos personer som ikke har VHL at de ikke er nevnt under diagnosekriteriene. De er likevel tatt med senere i denne informasjonen.

Diagnosekriterier

Diagnosen stilles enten på grunnlag av gensvar eller ut ifra kliniske kriterier.

De svulster som inngår i kriteriene er:

  1. Hemangioblastom i netthinne (retina)
  2. Hemangioblastom i lillehjerne (cerebellum), i den forlengende marg (medulla oblongata) eller i ryggmargen (medulla sapinalis)
  3. Svulst i indre øre (i endolymfatisk sacculus)
  4. Nyrekreft
  5. Feokromocytom (hormonproduserende svulst i binyrer), paragangliom og/eller glomustumor
  6. Hormonproduserende svulster og/eller cyster i bukspyttkjertelen.

 

Diagnosen Von Hippel-Lindaus syndrom kan stilles hvis man fyller et av tre følgende kriterier:

  1. Minst to av de ovenstående punkter.
  2. En av de nevnte svulster og påvist mutasjon i Von Hippel-Lindaus genet.
  3. Minst en av de nevnte svulster og en forelder, et søsken eller et barn som har enten en slik svulst eller har påvist mutasjon i Von Hippel-Lindaus genet.

 

Manifestasjoner

Sentralnervesystemet
Godartede blodkarnøster omgitt av en cyste (hemangioblastomer) i lillehjernen (cerebellum) forekommer hos om lag halvparten en av de som har VHL. Hemangioblastomer i ryggmargen (medulla spinalis) er rapportert hos nesten en tredjedel i noen materialer. Noe mindre hyppig er hemangiomer i den forlengede marg (medulla oblongata) og i andre deler av sentralnervesystemet. Cysten som utvikler seg rundt karnøstet kan vokse raskere enn selve tumoren og dermed kunne gi trykksymptomer i form av f.eks. hodepine og oppkast.

Blødning i et hemangioblastom pleier ikke å gi akutte symptomer, som tilfelle er ved vanlig hjerneblødning. Symptomer fra hjernen kan være tilbakevendende eller konstant hodepine, tendens til oppkast, svimmelhet,gang- og balanseproblemer. Symptomer fra ryggmargen kan være ryggsmerter, ufrivillig vannlating, nedsatt følelse og kraft i armer og ben. Ved funn av hemangioblastom i sentralnervesystemet bør diagnosen VHL vurderes.

Øynene
I øyets netthinne (retina) kan det utvikle seg karnøster og utvidete blodkar (hemangiomer/angiomer). Hemangioblastomer i netthinnen kan forekomme allerede i førskolealderen. De gir sjelden symptomer når de er små, men de er svært viktig å oppdage. Disse kan gi lekkasje i cysteveggen og forårsake hevelse, blødning og netthinneløsning. Dette kan igjen føre til nedsatt syn eller i verste fall ende med blindhet.

Finner man en slik typisk blodåresvulst i øyet, kan det lede fram til mistanken om diagnosen VHL. Ved VHL er det ganske vanlig å ha flere hemangiomer i netthinnen.

15-73 % av alle med VHL utvikler ulike symptomer fra øynene ifølge kartlegginger av personer med diagnosen. Hvis de oppdages og behandles tidlig er prognosen god.

Ørene
Ved gjennomgang av rapporter fra i alt 583 personer med VHL, hadde 11 % svulster i det indre øret, såkalt  ”EndoLymphatic Sac Tumour” (ELST). Det finns dessverre ikke noe norsk begrep for denne typen tumorer, som utgår fra kanalen inn til likevektsorganet (den vestibulære akvedukten). Dette kan gi svimmelhet, øresus (tinnitus) og nedsatt hørsel.

ELST forekommer sjelden før 15 års alderen. Ved funn av ELST bør man vurdere VHL dersom personen ikke allerede har fått denne diagnosen.

Nyrene
Nyrecyster (væskefylte hulrom i nyrene) forekommer hyppig, men gir sjelden symptomer. Svulster i cystens vegg eller det omkringliggende nyrevevet kan imidlertid utvikle seg til nyrekreft av en type som kalles hypernefrom eller nyrecellekarcinom (6). Dette kan utvikle seg stille, uten å gi så mye symptomer. Det kan eventuelt gi blod i urinen, langvarig feber, eller mer sjelden smerter. Nyrekreft opptrer oftest omkring 40 års alder, men kan debutere i 20 års alder. Nyrekreft ser ut til å opptre hyppigere i noen familier enn i andre. Trolig skyldes dette mutasjonstype. Man kan derfor også dele inn VHL i ulike undergrupper ut fra høy eller lav risiko for nyrekreft.

Binyrene
En spesiell, hormonproduserende tumorform kalt feokromocytom kan opptre i en eller begge binyrer. En lignende tumortype kan ligge utenfor binyrene og kalles paragangliom. Felles er at de kan gi overproduksjon av hormonene adrenalin og noradrenalin. Dette kan føre til økt blodtrykk, enten konstant eller episodisk, samt forårsake anfall av hodepine, hjertebank, hetetokter og svetteepisoder. Feokromocytomer er vanligvis godartet, men kan hos noen være ondartet på diagnosetidspunktet eller de kan utvikle seg til å bli ondartet etter hvert. Tumorformen opptrer hyppigere i noen familier, trolig som følge av mutasjonstype. Dette gjør at VHL også kan deles inn i undergrupper ut fra høy eller lav risiko for feokromocytom. Når paragangliom er «stille» – dsv ikke hormonproduserende kan det forsinke diagnosen. Et paragangliomer kan også være ondartet.

Bukspyttkjertelen 
Cyster i bukspyttkjertelen (pancreas) kan forekomme hos rundt 75 %, men gir vanligvis ingen symptomer. I sjeldne tilfeller kan cystene være så utbredte at produksjonen av fordøyelsesenzymer og insulin blir nedsatt. Noen personer med VHL utvikler hormonproduserende tumorer i bukspyttkjertelen, som kan være ondartede (1).

Bitestiklene
En godartet tumortype kalt papillært cystadenom forekommer relativt hyppig. De kan gi smerter og hevelse. Det er antatt at dette kan gi nedsatt fertilitet (3). Ved det internasjonale VHL- symposium i 2012 ble det anbefalt å fjerne slike cystadenomer pga risiko for nedsatt fruktbarhet.

Livmoren
Godartet tumor av type papillært cystadenom kan forekomme i det brede opphengningsfestet (ligamentum latum) til livmoren. Disse kan gi smerter ved samleie og blødningsforstyrrelser

Andre sjelden svulster/karforandringer
Ulike karforandringer og cyster kan også forekomme i hjerne, lever, lungene, milten, huden, eggstokkene og i skjelettet (Binderup).

Smerter
Avhengig av hvor turmorene befinner seg, kan smerter være til stede i ulik grad.

Psykiske forhold
Uforutsigbarheten hos dem som får diagnosen i ung alder før man har utviklet noen symptomer, kan være en psykisk påkjenning. Å ha en forelder med diagnose, kan også være en utfordring, da man trolig vil sammenligne seg hele tiden. Les mer om dette under menypunktet psykososiale forhold.

Forløp
Noe av det mest slående ved VHL, er den store variasjonen i symptomer, komplikasjoner og forløp. Ettersom diagnosen nå stilles tidligere enn før, oppdages og behandles også følgetilstander og komplikasjoner mye raskere. Det er allerede vist at bedre oppfølgingsprogram har økt forventet levealder betydelig hos personer med VHL (2).

Genetisk utredning og veiledning
Alle som får stilt diagnosen klinisk skal få tilbud om genetisk utredning og genetisk veiledning. Ved genetisk veiledning får man informasjon om arvegang ved diagnosen og råd vedrørende eventuell testing av egne barn. Gentest av barna kan utføres allerede ved fødsel, men en kan i samråd med foreldre vente til barnet er et par år gammelt. Presymptomatisk testing (testing før man kan se noen symptomer) kan bidra til at søsken eller barn uten tilstanden slipper unødvendig utredning.

Medisinsk oppfølging i Norge
Oppfølging av personer med diagnosen, personer med risiko for å ha diagnosen eller mutasjonsbærere uten symptomer skal skje hos spesialister som har erfaring med VHL. Oppfølgingsprogrammet er i utgangspunktet det samme uavhengig av hvilken undergruppe av VHL man har, men det kan være nødvendig å tilpasse oppfølgingen til de symptomer man har.

Oppfølgingen må gjøres innen ulike fagdisipliner som endokrinologi, medisinsk genetikk, røntgenavdelingen, nevrokirurgisk avdeling og øyeavdelingen og kan med fordel koordineres fra et av de involverte fagmiljøene.

Forslag til årlige kontrollprogram for personer med von Hippel-Lindaus syndrom i Norge er hentet fra Nasjonal Veileder i Endokrinologi (3).

Fra 0 til 4 år, årlig undersøkelse som omfatter

  • Kroppsundersøkelse hos barnelege
  • Øyelegeundersøkelse

Fra 5 til 18 år, årlig undersøkelse som omfatter

  • Kroppsundersøkelse hos barnelege
  • Øyelegeundersøkelse
  • Blodprøve for p-metanefrin og p-normetanefrin
  • Audiometri/hørselsundersøkelse
  • MR undersøkelse av sentralnervesystemet (CNS) og MR eller UL av magen fra rundt 10 års alder
  • Fra fylte 15 år oppfølging som for voksne, men utføres av barnelege fram til 18 års alder

Fra 18 år, årlig undersøkelse som omfatter

  • Somatisk undersøkelse. Palpasjon av testis.
  • Øyelegeundersøkelse
  • Blodprøver for p-metanefrin, p-normetanefrin og kromogranin-A
  • MR eller UL av magen
  • Audiometri
  • MR av CNS og det indre øre (hvert annet år)

 

Behandling

Hensikten med kontroll- og oppfølgingsprogrammet som er skissert over er at man skal oppdage svulster så tidlig som mulig. Dette for å kunne behandle og følge opp disse slik at sykdomsbelastning og mulige følgetilstander kan reduseres. Samtlige tumorer som forårsakes av VHL kan behandles. Prinsippet i behandling er vanligvis kirurgisk fjerning.

Sentralnervesystemet
Tumorer i sentralnervesystemet opereres når de gir symptomer. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot tumorer ved overgangen mellom den forlengede marg (medulla oblongata) og ryggmargen (medulla spinalis) på grunn av naturlig trange forhold. En langstrakt cyste (syrinx) langs ryggmargen kan hos enkelte gi forbausende lite symptomer, mens den hos andre kan gi trykksymptomer som en tumor i ryggmargskanalen med for eksempel isjias, nerveutfall, nedsatt kontroll over vannlating og avføring og liknende.

Øynene
Ved tett og regelmessig oppfølging kan små forandringer oppdages tidlig. Små karnøster eller utvidede blodkar i netthinnen kan vanligvis brennes med laser (fotokoaguleres). Større karnøster og blodkar kan fryses (kryobehandles).

Nyrene
Funn i nyrene gjøres ved hjelp av ultralyd eller MR. Cyster kan inneholde områder med svulstvev og selv om cyster i utgangspunktet er godartede, må de følges opp fordi de kan utvikle seg til kreft. Behandlingen bør gjøres i samråd med fagmiljø som har god kjennskap til VHL. Det har blitt vanligere å ha en tilnærming som fører til at man sparer så mye nyrevev som mulig. Det kan innebære tett oppfølging og ulike former for nyresparende operasjoner for å utsette å fjerne nyrene hos pasienten lengst mulig (4).

Binyrene
Ved påvist tumor i binyrene gjøres vanligvis operasjon. Et feokromocytom som har spredd seg eller som ikke lar seg operere, finnes det andre behandlingsalternativer for. Det er viktig at man utredes for mulig VHL ved nyoppdaget feokromocytom.

Bukspyttkjertelen
Cyster i bukspyttkjertelen gir sjelden symptomer, men det kan være nødvendig å drenere dem hvis de ligger slik at de tetter blodkar eller gangen fra bukspyttkjertelen til tolvfingertarmen (pancreasgangen). Hormonproduserende svulster i bukspyttkjertelen (NET) opereres vanligvis.  Svulstens beliggenhet i kjertelen, dens størrelse og veksthastighet kan avgjøre når og hvordan man velger å operere.

Graviditet og VHL
Det anbefales tett og god oppfølging under svangerskapet, og det er viktig at kvinnen utredes for eventuelle tumorer før graviditeten, Feokromocytom ved graviditet og fødsel kan gi farlig blodtrykksstigning. Det er mulig å få utført fosterdiagnostikk dersom familien ønsker det.

Forsiktighetsregler ved operasjoner og anestesi
Personer som har VHL bør utredes for feokromocytom før et kirurgisk inngrep. Dette for å unngå farlig blodtrykksstigning under operasjonen.

VHL kan også gi karsvulster i spinalkanalen som kan blø hvis det gis spinalanbedøvelse. Ellers vil hormonelt aktive svulster som ikke er kjent eller ikke adekvat behandlet være en risiko for komplikasjoner.

Denne beskrivelsen bygger i hovedsak på

Binderup ML1, Bisgaard ML, Harbud V, Møller HU, Gimsing S, Friis-Hansen L, Hansen Tv, Bagi P, Knigge U, Kosteljanetz M, Bøgeskov L, Thomsen C, Gerdes AM, Ousager LB, Sunde L; Danish vHL Coordination Group. Von Hippel-Lindau disease (vHL). Danish Medical Journal 2013; 60(12): B4763

Øvrige referanser

  1. Krauss T, Ferrara AM, Links TP, et al. Preventive medicine of von Hippel-Lindau disease-associated pancreatic neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2018;25(9):783‐ doi:10.1530/ERC-18-0100
  2. Wilding A, Ingham SL, Lalloo F, et al. Life expectancy in hereditary cancer predisposing diseases: an observational study. J Med Genet. 2012;49(4):264‐ doi:10.1136/jmedgenet-2011-100562
  3. Jørgensen AP, Bollerslev J, Heimdal K. Nasjonal Veileder i Endokrinologi. Von Hippel Lindau (VHL). Publiser 10.03.2019. Versjon:1.1
  4. Plon SE, Jonasch E. Clinical features, diagnosis, and management of von Hippel-Lindau disease. UpToDate 2020

 

 

Nyttige lenker

Pasienthåndboken

GeneReviews. Von Hippel-Lindau Syndrome

Access – Anesthesiology

The VHL Alliance

 

Denne artikkelen ble faglig oppdatert i april 2020.

Vil du dele dette med noen andre?